İnsan Mikrobiyom Projesi sayesinde içimizde var olan yepyeni bir dünya tüm ayrıntıları ile keşfedildi, in vitro koşullarda üretilebilen ve üretilemeyen binlerce mikrop türü ortaya çıkarıldı…
İnsanoğlu çeyrek yüzyılda iki dev genom projesini gerçekleştirmiştir. Bunlardan ilki olan ‘İnsan Genom Projesi’nin 13 yılda (1990 – 2003) tamamlanmasının ardından, bilim insanları gözlerini bir başka büyük genom projesine çevirmiştir. Bu ikinci genom projesi, Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Sağlık Enstitüsü (National Institute of Health) tarafından 2008 yılında 200 bilim insanı ve 80 Enstitünün katılımı ile başlatılan ve sağlıklı erişkinlerde 18 farklı vücut bölgesinin incelendiği ‘İnsan Mikrobiyom Projesi (HMP)’ olarak adlandırılmıştır.
2015 yılında tamamlanan, ABD, bazı Avrupa ve Asya Ülkelerini de kapsayan ve dünya çapında disiplinler arası bir araştırma olan ve İnsan Mikrobiyom Projesi’inde, mikropların 16S ribozomal RNA genleri hedeflenmiş ve metagenomik yaklaşımla (laboratuvarda üretilen bir tek mikroorganizma genomunun incelenmesi yerine, doğal ortamlarından alınarak bir bütün halinde mikroorganizma topluluklarının incelenmesi) tüm mikrobiyal genom tanımlanmıştır.
Hücre sayımızdan 100 kat fazla
Mikrobiyom tanımı ilk olarak ABD’li ve Nobel Ödüllü moleküler biyolog Joshua Lederberg tarafından 2001 yılında yapılmıştır ve insan vücudunda yaşayan trilyonlarca bakteri, arkea, mikroökaryot ve virüs gibi mikrop topluluklarına (mikrobiyota) ait gen, gen ürünleri ve biyomoleküllerin tamamını ifade etmektedir. Farklı kişilerde ve farklı vücut bölgelerindeki mikrobiyomda, mikrop türleri ve miktarları açısından farklılıklar vardır. Örneğin bağırsağı kolonize eden mikropların ağız, deri ve diğer vücut bölgelerinden farklı olması gibi. Bu farklılıklar, metabolik kapasiteyi ve mikrobiyomunun fonksiyonunlarını etkilemektedir.
İnsan vücudundaki hücre sayısı yaklaşık 100 trilyondur. İnsan Genom Projesinin tamamlanması sonucunda, insan DNA’sında 23.000’den fazla protein kodlayan genin varlığı ve bu genlerin yaklaşık 3 milyar nükleotid sekansını tanımladığı saptanmıştır. İnsan Mikrobiyom Projesi ile mikrobiyotadaki mikroorganizma sayısının, insan hücre sayısına göre 10 kattan daha fazla olduğu (10:1), yani her bir insan hücresine karşı 10 mikrobiyal hücre bulunduğu; mikrobiyal genomun ise, insan genomunun 300 katından daha fazla olduğu açıklanmıştır. Böylesine büyük bir mikrobiyal genetik materyal, vücudumuzdaki genler ile sürekli etkileşim halindedir.
Kor mikrobiyom, insanların özel vücut bölgelerinde ortak olarak paylaşılan mikrop türlerini içerir ve mikrop türü ve sayısı çok fazladır. Kişiye özgün çeşitlilik gösteren sekonder mikrobiyom ise daha az sayıda mikrop ve çeşitlilik göstermektedir. Bu mikrop popülasyonları kendi aralarında bir denge halinde ve insan konakları ile simbiyotik olarak yaşamakta; normal metabolik fonksiyonları sağlamakta, doğal bağışıklığı uyarmakta ve bağışıklık aktivitelerinin esas fonksiyonlarını düzenlemekte, deri ve mukoza yüzeylerine istenmeyen patojenlerin kolonizasyonunu önlemektedir.
Örneğin bağırsak mikrobiyotasının bağışıklıktaki rolü şöyle açıklanmaktadır; mikrobiyota müsin ve immunoglobulin A (IgA) üretimini ve antimikrobiyal peptitleri (AMPs) uyararak doğal bağışıklığı ve enflamatuvar hücrelerin gelişimini başlatmakta, epitelyal direnci ve İntelökin-1β üretimini artıran İntelökin-22 ekspresyonunu uyarmaktadır.
Hastalıklarda mikrobiyomun rolü
Beslenme şekli ve bozuklukları, antibiyotik kullanımı, yaşam şekli, hijyenik koşullar gibi nedenlere bağlı olarak mikrobiyotadaki mikroorganizmalar arasındaki denge bozulmakta (disbiyosis) ve buna bağlı olarak çeşitli hastalıklar ortaya çıkmaktadır.
Geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımına bağlı olarak baskılanan barsak mikrobiyotasında Clostridium difficile denilen bakteri aşırı miktarda çoğalmakta ve enterotoksinler oluşturmaktadır. Bu durum kolonun enflamasyonuna ( antibiyotiğe bağlı kolit) neden olmaktadır. Diğer bir kolon hastalığı olan ülseratif kolit, müsini parçalayan sülfatazları oluşturan bakteri miktarlarının artmasına bağlıdır; bu artış koruyucu bağırsak mukozasının parçalanmasına ve enflamatuvar yanıtın uyarılmasına neden olmaktadır. Crohn hastalığının da benzer bir mekanizma ile geliştiği bildirilmektedir.
Obez ve tip 2 diyabetli hastalarda da disbiyozis oluşmakta, barsakta bulunan Bacteriodetes grubu bakterilerin artmasına karşın Firmicutes grubu azalmakta; Prevotella genusu artarak Bifidobacterium miktarındaki azalmaktadır.
Yapılan araştırmalar ‘İkinci beyin’ olarak da adlandırılan bağırsak mikrobiyomundaki değişikliklerin, otizm, kronik ağrı, stres, depresyon ve Parkinson hastalığının da içinde bulunduğu çok geniş nörolojik ve psikolojik bir etki alanına sahip olduğunu göstermektedir. Fizyolojik ve psikolojik stres, bakterilerin aşırı üremesini sağlayarak disbiyozis oluşturmakta ve intestinal geçirgenliği arttırarak enflamasyonu başlatmaktadır. Depresyonda Lactobacillus farciminis gibi probiyotik bakteriler barsak bariyerindeki sızmayı engelleyip, barsak-beyin ekseninde rol oynayan stres bağımlı moleküllerin etkilerini tersine çevirmektedir. Diğer taraftan Lactobacillus helveticus anksiyete benzeri davranışların etkilerinin azaltılmasında ve serum kortizol seviyesisinin düşmesinde rol oynamaktadır. Stres ve onunla ilişkili olan hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni barsak mikrobiyotasının kompozisyonunu etkilemektedir.
Bugün bilinen diğer bir gerçek ise birçok mikroorganizmanın sinir sisteminin önemli bileşikleri olan nörotransmitter ve nöromodülatör bileşiklerini sentezliyor olabilmesidir. Lactobacillus ve Bifidobacterium cinsi GABA; Escherichia ve Bacillus cinsi noradrenalin; Candida, Streptococcus ve Enterococcus cinsi serotonin; Bacillus cinsi dopamin ve Lactobacillus cinsi ise asetilkolin sentezlemektedir. Bu bileşikler bağırsak epitel hücrelerini indüklemekte ve buradan salınan moleküller nöral sinyal götüren aksonları direkt veya ikincil mekanizmalarla etkilemektedir.
Mikrobiyom - Kanser
Mikrobiyotanın disbiyozisi ve intestinal bariyerin bozulması sonrası hemopoetik hücrelerle direkt teması kanserogenezisde enflamatuvar süreci başlatmaktadır. Enterococcus faecalis, enterotoksijenik Bacteroides fragilis, enteropatojenik Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum’un kanserogenezisdeki rolü tanımlanmıştır. Mikrobiyota sadece lokal etki ile kanserogenezisi uyarmaz. Aynı zamanda tümör nekroz faktörü (TNF) tarafından düzenlenen sistemik enflamasyon ve oksidatif stres ile uzak organlardaki kanserogenezise katkıda bulunmaktadır. Antibiyotik kullanımına bağlı olarak değişen mikrobiyota östrojen metabolizmasında değişimlere neden olarak meme kanseri gelişiminde risk faktörü olmaktadır.
Farklı vücut bölgelerine ait mikrobiyomdaki mikroorganizmalar
Sonuç
İnsan Mikrobiyom Projesi sayesinde içimizde var olan yepyeni bir dünya tüm ayrıntıları ile keşfedilmiş, in vitro koşullarda üretilebilen ve üretilemeyen binlerce mikrop türü ortaya çıkarılmıştır. Mikrobiyomun insan sağlığı için ne kadar önemli olduğunun yanısıra, mikrobiyomdaki değişikliklerin çok sayıdaki önemli hastalıklarlarla ilişkili olduğu saptanmıştır. Mikrobiyoma ulaşılması kolaydır ve insan genomuna yapılması mümkün olmayan değişiklikler mikrobiyom için uygulanabilmektedir. Örneğin fekal mikrobiyom transplantastonu bazı bağırsak ve bağırsak dışı hastalıklarda etkili bir tedavi girişimi olarak ve kabul edilmeye başlamıştır. Bu konularla ilgili araştırmalar tüm hızıyla devam etmektedir.
Kaynaklar:
- Murry PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Human Microbiome in Health and Disease. In Medical Microbiology p: 5-10, Eighth Edition. Philadelphia, 2016 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
- Khosravi A, Mazmanian S. Distruption of the gut microbiome as a risk factor for microbial infections, Curr Opin Microbiol 16: 221-227,2013
- Aagaard K, Luna RA, and Versalovic J. The Human Microbiome of Local Body Sites and Their Unique Biology. In Mandell, Douglas, And Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. p: 11-18, Eighth Edition. 2015 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
- Hoban, A. E., et al. (2016). Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota. Transl. Psychiatry, DOI: 10.1038/tp.2016.42
Prof. Dr. Müzeyyen Mamal Torun Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji ABD
