Şefik Şanal Alkan / sefik.alkan@gmail.com
“Sevmeden, öğrenmeyi de öğrenemezsin.” J. W. Goethe.
Geçen yazımda sizlere insanlık yaşamını derinden etkileyen tarihsel 5 büyük bilimsel buluşun nasıl gerçekleştiğini anlatmıştım. Bugünkü yazımda yakından tanıdığım 5 bilimcinin yaptığı, hayatımızı derinden etkileyen 5 çağdaş buluşa değineceğim.
Ama ondan önce, izninizle, benim bir bilimci olmamda emeği geçen 4 öğretmenimin önünde saygıyla eğilmek istiyorum. “Bilim bir usta-çırak işidir” denir ya işte Şekil 1 de gördüğünüz Hacettepeli 4 usta bilimci olmasa bilim okyanusuna bir damlacık da olsa bir katkı sağlayamazdım.
Şekil 1. Hacettepe Sağlık Bilimleri Fakültesindeki ustalarım
Biraz sonra tanıştıracağım kişi (Prof. N. K. Jerne) ve O’nun bağışıklık bilimine katkılarını anlatabilmem için -ne yazık ki- birazcık da kendi bilimsel çalışmalarımdan söz etmek zorundayım. Hacettepe’de seçkin öğretmenimin yardımıyla doktora yaptıktan sonra Üniversite of California’ya (UCSF) gönderildim ve orada bağışıklık hücrelerinin bizi mikroplara karşı koruyan T ve B hücrelerinin nasıl iş birliği yaptığını gösteren çalışmalarım epey yankı bulmuştu.
İsrail’deki Weizmann Enstitüsünde yaptığım bir konuşma sırasında dünyaca ünlü bilimcisi Prof. N.K. Jerne ile tanışmıştım. Meğer Prof. Jerne, Roche firmasının parasal desteği ile (Her yıl yaklaşık 50 milyon dolar bağış) Basel İnstitute of Imununology (BII) diye bir araştırma enstitüsü kurmuş ve dünyadan yetenekli bilimcileri Basel’e topluyormuş.
Askerliğimi yaptıktan hemen sonra BII’ye, 2 yıllığına kabul edildim. İşte birazdan anlatacağım bilimcileri orada tanıdım, sonradan Nobel alan buluşlara orada şahit oldum.
Örnek 1.
Doktorluk yapamayan bir doktor daha: Prof. Niels K Jerne
Bir önceki yazımda sizlere, aile zoruyla doktor olan ama bunu yapamayan Basel’li Dr. Friedrich Miescher’den, hani şu DNA’nın bulunuşundaki ilk yapıtaşını 155 yıl önce döşeyen Basel’li, meraklı bilimciden söz etmiştim (HBT 490). Özelliklerini Şekil 2 de gördüğünüz Prof. Jerne de öyle bir insan ama kişiliği ve bilimsel merakı çok değişik.
Şekil 2. “Basel Institute of Immunology” BII, kurucusu Niels Jerne (Yerne okunur)
Jerne’nin merakı şuydu: Memelilerin bağışıklık sistemi, milyonlarca çeşit mikrop antijenlerini tanıyabilen milyonlarca çeşit antikorları nasıl yapabiliyor? Memeli DNA’sında bu kadar bilgeyi taşıyacak kadar gen yok. (Örneğin insanın yaklaşık 20,000 geni var). Kısacası, Jerne’ye göre bağışıklık hücrelerindeki genlerin “somatik mutasyona” yani yapısal değişikliğe uğramak zorunda. (O zamanlar buna karşıt görüşler de vardı ama buna hiç girmeyelim, çünkü Jerne’nin haklı olduğunu birazdan göreceğimiz gibi S. Tonegawa tarafından kanıtlandı ve her ikisi de Nobel aldı).
Bana çok şey öğreten ustam Jerne geçen yazımda anlattığım Pasteur’den çok farklıydı. Anımsarsanız Pasteur, bilimcilere: “toplumsal/doğal bir sorunu ele al, soruna bilimsel çözüm bul ve uygula” diyordu. Jerne’ ise: “Merakın peşinden git, olayı bilimsel olarak anla, çözümü/uygulamayı başkalarına bırak” diyen bir bilimciydi. Onunla sık sık konuşurduk. Ofisindeki çok uzun masasının iki tarafında sayfaları açık, onlarca bilimsel dergi vardı; 5 farklı dilden bilimsel dergiler okuyordu. Bir gün bana üzerinde çalışmakta olduğum yapay antijenlerle ilgili bir “Danish” makale göstermişti.
Basel İmmünoloji Enstitüsü biz araştırmacılar için “cennet” gibi bir yerdi. Herkes merak ettiği şeyi araştırıyor, kimse kimseye hesap vermek zorunda değildi. Bir ara, merakımı gidermek için Jerne’ye; “Burada kimin çalıştığı, kimin çalışmadığı belli değil; bu nasıl bir düzendir diyecek oldum. “Alkan, (bana hep öyle hitap ederdi) buradakilerin %5’şi çalışsa bize yeter” dedi. Bundan birkaç yıl sonra dediği çıktı: BII’den, kendi dahil 3 bilimciye Nobel ödülü verildi (Şekil 6)
Örnek 2.
Susumu Tonegawa ve büyük buluşu
Suzumu Tonegawa, Japonya’da öğrenciyken, F. Jacob ve J. Monod’un operon çalışmasından çok etkilenmiş, Amerika’ya doktora ve sonrası çalışmalar için gitmiş ve Jerne’in davetiyle Basel’e gelmişti. (Bir ara laboratuvar komşusu olduğum için biliyorum, çoğu kez çalışmaya saat 15:00 civarında gelir, geceleri çalışırdı).
Tonegawa’nın Nobel Ödülü’ne layık görülen çalışması, 100 yılı aşkın süredir bağışıklık biliminin temel sorusu olan edinsel bağışıklık sisteminin genetik mekanizmasını aydınlattı. Tonegawa’nın keşfinden önce, kalıtım bilimciler her bir genin bir tek protein ürettiğine inanılıyordu. 1976’da başlayan deneylerde Tonegawa, genetik materyalin milyonlarca antikor oluşturmak üzere kendini yeniden düzenlediğini gösterdi.
Şekil 3. Tonagawa’ya göre antikor genlerinin yeniden karılması. B hücresinin azıcık genetik materyalle milyonlarca çeşit antikor oluşturma düzeneği.
Tonegawa, dölüt (cenin) ve yetişkin farelerin B hücrelerinin DNA’sını karşılaştırarak, yetişkin farelerin olgun B hücrelerindeki antikor genlerinin değişken bölgelerindeki çeşitliliği oluşturmak için yer değiştirdiğini, yani genlerin yeniden karıldığını gösterdi. (Bu süreç V(D)J rekombinasyonu olarak bilinir).
Jerne’nin “somatik mutasyon” kuramını kanıtlayan bu bulgunun Nobel kurumunun gözünden kaçmayacağını hepimiz biliyorduk, ama George Köhler araya girdi. (Susumu’nun Nobeli bana göre gecikti).
Bu arada 1980’lerde, Susumu Tonewaga ile T hücre reseptörünü klonlamak üzere iş birliği yapmaya başladık; ama geç kalmıştık, başkaları bu işi bizden önce başardı. (Nusret Fişek Hoca haklı çıktı. Yıllar önce bana “Şefik, bakteriyi ve genetiği bırakmasan iyi olurdu” demişti).
Örnek 3-4.
George Köhler, Cesar Milstein ve Monoklonal Antikorlar
Benim 1976’nın sonlarına doğru BII’ye katılmamdan birkaç ay sonra George Köhler Londra’dan BII’ye geldi, arkadaş olduk, ailecek görüşmeye başladık. Bana, Londra’da MRC’ de doktora sonrası yaptığı çalışmayı ayrıntılarıyla anlattı. Hemen belirteyim onun amacı monoklonal antikorlar yaratmak değildi. Onun merak ettiği şey neydi? B hücrelerinin 5 çeşit antikor (Ig) yaptığı biliniyordu. Örneğin bir B hücresi bir kez IgG tipi bir antikor yapmaya başlayınca genlerinde nasıl bir değişiklik oluyor da aynı B hücresi başka bir antikor çeşidi yapamıyordu. Yani B hücresinin karışık antikor yapmasını engelleyen bir kalıtsal mekanizm olmalıydı.
George Köhler, daha önceki yıllarda BII’de doktora yapmaktayken, bir çıkmaz bir sokağa girdiğini düşünüyordu. Çünkü yeteri kadar fare B hücresi ve antikoru elde edemiyordu. Bir gün Londra MRC’den gelen bir bilimci, Cesar Milstein, BII de bir seminer verdi.
Prof. C. Milstein’nın kafasında da, G. Köhler’inkine benzer sorular ve sorunlar vardı. Semineri bittikten sonra George Köhler, C. Milstein’a derdini ve fikrini anlattı: “ben sizin yanınıza gelebilir miyim” diye sordu. O da hemen peki dedi. Köhler, Londra’da Milstein Lab’ında fare miyelomalar arası kaynaştırma (füzyon yöntemini) öğrendikten sonra can alıcı deneyi yaptı; Milstein gibi miyeloma-miyeloma melez hücreleri yapmak yerine miyeloma-fare B hücresi melezlemesi yaptı. İşte, tek özgüllükle yani monoklonal ve bol antikor yaratma yöntemi böyle keşfedildi. Böylece B hücresi ölümsüzleştirilmiş oldu. Şekil 4 de fare dalağında koyun alyuvarlarına karşı antikor yapan ve ölümsüzleşen B hücrelerinin saptanmasına yarayan Jerne plak yöntemini görüyorsunuz.
Şekil 4. Köhler – Milstein yöntemiyle özgül ve bol antikor elde etme yöntemi.
Bu büyük keşiften 10 sene sonra, Nature dergisi benden, biyolojik bilimlerde devrim yaratan bu büyük buluşun perde arkasını yazmamı istedi (Şekil 5). Bu yazım epey yankı uyandırdı; özelikle Londra- MRC’deki İngiliz bilimcilerini çok kızdırdı; benim, büyük buluşta Milstein’’nin rolünü azaltıp, Köhler’inkini yücelttiğimi savundular ama verdiğim cevaptan sonra sustular. Kimsenin hakkını yememiştim. Bu deneyi ilk planlayan G Köhler’di.
Şekil 5. Monoklonal antikor keşfinin perde arkası ve bilerek patentlenmeyen bu buluştan elde edilen milyarlar.
Şekil 6. Basel İmmünoloji Enstitüsünde iken Nobel alan, Danimarkalı, Almanyalı ve Japon 3 bilimci. (C. Milstein, Arjantinli ve MRC Londra’dan)
Örnek 5.
Rolf Zinkernagel ve “kendini tanımak”
Dr. Roff Zinkernagel ile ilk Basel’de tram’da karşılaştık, uzun zamandır arkadaşız. Türkiye dahil defalarca bağışıklık bilimi toplantılarında karşılaşırız. Epey bilimsel görüş ayrılığımız var ama gülerek tartışırız. R. Zinkernagel, Avustralya’da Prof. P. Dorherty’nin yanında doktora-sonrası çalışması yaparken oldukça şans eseri büyük bir buluşa imza attı.
1974’te Nature dergisinde yayınlanan bulgular, hücresel bağışıklık sisteminin (T lenfositlerin), hem (ana doku uyumluluk antijenleri dediğimiz kendi moleküllerini, hem de ‘yabancı’ molekülleri (örneğin virüsleri) aynı anda tanıması gerektiğini ortaya koydu. Bu iki araştırıcı, VSV virüsüne karşı farede gelişen öldürücü T hücrelerinin adedini saptamak için bir deney yapmaktaydılar. Bu deney için genetiği iyi bilinen bir diyelim “beyaz” fare suşu kullanıyorlardı fakat, o gün yeteri kadar fare bulunamadığı için yardımcı kişi deneye birkaç tane “siyah” fare suşu katmış ve dolayısıyla beklenmedik bir sonuç çıkmış ortaya.
Tekrarlanan deneyde aynı sonuç çıkınca, o günlerde bağışıklık yanıtının genetik temelini gösteren başka bir makaleyi okuyun bilimciler işin ciddiyetini kavradılar. 1974’te yayımlanan bu bulguları hücresel bağışıklık sisteminin (bu deneyde öldürücü T hücrelerinin) hem ‘yabancı’ molekülleri (örneğin bir virüs) hem de kendi moleküllerini (ana doku uyumluluk antijenleri) aynı anda tanıması gerektiğini gösterdi.
Bu da şu demek: Vücudumuzu virüslere ve kanserleşen hücrelere karşı savunan CD8 T hücrelerimiz, kendi dokularında bir değişiklik olursa (kanserleşme veya virüs bulaşı gibi) bunu görüp, hedef hücreyi öldürüyorlar. (Bağışlık, Sokrates’in “kendini tanı” ilkesine uyuyor).
Şekil 7, Peter C. Doherty ve Rolf M. Zinkernagel’ın hücresel bağışıklık savunmasının mekanizmasına ilişkin keşifleri.
Bilimde felsefenin önemi nedir?
Lise yıllarımdan beri okuduğum ve beni çok etkileyen filozof Bertrand Russell olmuştur. Amerika’da ve İsviçre’deki arkadaşlarımın içinde Russell’in “Batı Felsefesinin Tarihi” adlı büyük eserini okumayan/bilmeyen bilimci görmedim. B. Russel, 1950 yılında bu eserinden ötürü Nobel aldı.
Yaptığı uzun Nobel konuşmasından sizlere bir özet çıkardım. B. Russel felsefenin bilim için yapabileceği en önemli şey nedir sorusuna şu yanıtı veriyor: “1. Felsefe, kesinlik olmadan nasıl yaşanacağını, 2. Ve yine de kararsızlık/belirsizlik içinde felç olmamayı öğretir”. “Her şeyi sorgula” diyen Einstein ise bu konuda şu görüşte: “Felsefi iç-görüşün yarattığı bağımsızlık, sıradan bir uzmanla, mutlak gerçeği arayan bilimci arasındaki farkı belirler”.
Bilimci adayı önce kendini tanımalı, sevmeli ve baştan karar vermeli; “Sıradan bir uzman” mı olmak istiyorum, yoksa “gerçeği arayan” biri mi?