Kromozom dışı DNA halkaları kanser hücrelerine yardımcı oluyorlar. Araştırmacılar bu süreci önlemenin yolunu buldular.
Hücrelerimizin kalıtımı aslında kromozomlarda yer alır. Bunlar iki metre uzunluğundaki DNA zincirini paketlere ayırır ve hücre bölünmesi sırasında her iki yavru hücreye eşit bir şekilde dağıtılmasını sağlarlar. Fakat kanser hücrelerinde, kromozom dışı DNA da vardır. Bu ecDNA halkalarından bazıları birçok kanser genini taşırken, diğerleri yalnızca düzenleyici bölümleri veya işlevi bilinmeyen DNA taşır. Burada dikkat çeken nokta, bu DNA halkalarının çoğuna sahip tümörlerin genelde son derece agresif bir şekilde büyüyerek, kanser tedavilerine daha az yanıt vermesidir.
Stanford Üniversitesi’nde Paul Mischel yönetiminde çalışan ekip şimdi DNA halkalarının, kanseri ne şekilde dirençli ve agresif hale getirdiğini buldu. Araştırma çerçevesinde 15.000 kanser hastasına ve 39 farklı kanser türüne ait tümör hücreleri incelenerek, kanser hücrelerinde hangi DNA halkalarının bulunduğu, bunların kromozom dışı kalıtım parçalarını ne şekilde kodladıklarını ve hücre bölünmesinde nasıl davrandıkları belirlendi.
İlk sonuç şöyle: Gerçi DNA halkaları ortalama olarak kanser hücrelerinin yüzde 17’sinde bulunuyor ama bazı kanser türlerinde bu oran daha yüksek. Örneğin agresif HER2+ meme kanserinde, kanser hücrelerinin neredeyse yarısı bu kromozom dışı DNA’yı taşıyor. Aynı şey beyindeki glioblastomalar ve hızla metastaz yapan liposarkom için de geçerli. Bağırsak adenokarsinomları için bu oran 37 iken, yumurtalık kanseri ve bazı akciğer tümörleri içinse yüze 20 olarak tespit edildi.
İkinci sürpriz ise şu: Kanser hücrelerindeki DNA halkaları yalnızca kanser genlerini ve yükselticilerini değil, aynı zamanda kansere karşı bağışıklık tepkisini etkin olarak engelleyen gen dizilerini de içeriyor. ecDNA’lı tümörlerin yüzde 34’ü DNA halkalarına ek olarak immünomodülatör gen kopyaları taşıyor. Bu genler yakındaki lenf düğümlerinin etkinliğini bozuyor, bağışıklık uyarı maddelerini bloke ediyor ve kanseri yok eden T hücrelerini de engelliyorlar. Bu da ecDNA’lı kanser hücrelerinin niçin daha çabuk büyüdüklerini ve metastaz yaptıklarını açıklıyor. Ayrıca immün terapilerine niçin daha kötü yanıt verdiklerini de.
Üçüncü ilginç nokta ise şu: Kromozom dışı DNA halkaları ayrı ayrı hareket etmek yerine tamamlayıcı gruplar oluşturabiliyorlar. Düzenleyici dizilere sahip DNA halkaları, kanser genleri ve immünomodülatör genler içeren ecDNA üzerinde aktive edici etkiye sahip. Birbirlerini karşılıklı olarak destekleyen DNA halkaları, kanser hücreleri bölündüğünde orantısız bir şekilde birlikte kalıtıma geçiyor. Bu da ortak bir kromozomda bulunmayan genlerin birbirinden bağımsız olarak kalıtıma geçtiğini öngören Mendel kuralıyla çelişiyor. Kanser hücreleri, kendileri için uygun olan ecDNA kombinasyonlarını yavru hücrelere aktarıyorlar.
Fakat iyi haber şu ki Mischel ve ekibi kromozom dışı DNA’lı tümör hücrelerinin ne şekilde öldürülebileceğini buldular. ecDNA içeren kanser hücrelerindeki zayıflıktan yararlanan bir etken madde var. Dairesel DNA parçalarının kodu, hücre bölünmesi sırasında bile neredeyse sürekli olarak okunur. Bu, bu kanser hücrelerini, bu süreç için önemli olan CHK1 proteinini engelleyen maddelere karşı savunmasız hale getiriyor. İlk testlerde bu CHK1 inhibitörü, ecDNA içeren kanser hücrelerinin tümör büyümesini yüzde 64 ila 97 oranında engellemiş. Bu da bu tür CHK1 inhibitörlerinin yeni neslinin ecDNA içeren kanserlere karşı umut verici bir strateji olabileceğini gösteriyor diyor araştırmacılar.
Kaynaklar:
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08107-3
