Bağışıklığın beyine saldırısı: Otoimmün ensefalit

Öne Çıkanlar Sağlık
Bağışıklığın beyine saldırısı: Otoimmün ensefalit

“Doktorun yüzüne bakıyorum ve yüzünün girdap gibi dönmeye başladığını görüyorum. Siyah saçları tel tel beyazlaşıyor. Önce gözünün etrafında başlayan kırışıklıklar giderek tüm yüzünü kaplıyor. Bir yandan avurtları çökerken, diğer yandan dişleri sararıyor, göz kapakları düşüyor, dudakları şekil değiştiriyor. Genç doktorum gözlerimin önünde yaşlanıyor.”

Bu sözler geçirdiği otoimmün ensefalit hastalığının yakınmalarını “Brain on Fire: My Month of Madness” isimli kitabında paylaşan Susannah Cahalan isimli bir yazara ait. Yazarın şikayetleri yatağında böcekler olduğu vehmine kapılmasıyla başlıyor. Kısa süre içinde yukarıda tarif edilene benzer sanrılar, unutkanlık, başağrısı ve yürüme güçlüğü gelişiyor. Bütün eşyalarını bavullara doldurmaya, sığdıramadıklarını evden atmaya ve sudan sebeplerle etrafındaki insanlara saldırmaya başlıyor. Hareket halindeki bir arabadan atlamaya çalışması sonucunda yakınları tarafından önce bir psikiyatri kliniğine, epilepsi nöbetlerinin başlamasının ardından da bir nöroloji kliniğine yatırılıyor.

Yazarın deyimiyle tanıya yönelik milyon dolarlık laboratuvar incelemesi yapılmasına rağmen hastalığının sebebi bulunamıyor. Bir doktorun kanında N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerine karşı gelişmiş antikorlara bakmayı akıl etmesi sonucunda otoimmün ensefalit (Bağışıklık sisteminin beyine saldırması) tanısı konuyor. Doktorları kendi bağışıklık sistemi tarafından üretilen antikorların bellek, öğrenme, duygu ve davranışlarımızı yöneten hipokampus adı verilen beyin merkezindeki NMDA reseptörlerine bağlanarak geçirmekte olduğu ağır klinik tabloya sebep olduğunu söylüyorlar. Yazarın şikayetleri bağışıklık sistemini baskılayan ve dolaşımdaki antikorları temizleyen tedavi yöntemleriyle bir daha tekrarlamamak üzere iyileşiyor.


10 yılda pek çok tanımlama

Otoimmün ensefalitler, yeni antikor saptama tekniklerinin gelişmesine paralel olarak ikibinli yılların başında tanımlanmaya başladı. On yıl gibi kısa bir sürede çeşitli alt türler tanımlandı ve bu süreç halen devam ediyor. Epidemiyolojik çalışmalar, en azından gelişmiş ülkelerde, otoimmün ensefalitin giderek artan sıklıkla gözlendiğini ve infeksiyon etkenlerine bağlı sinir sistemi hastalıklarından daha sık görüldüğünü belirtiyor.

Bu otoimmün kökenli hastalıkta, beyin hücreleri arasında iletişimi sağlayan sinaps adı verilen yapılarda hücre membranında bulunan protein yapısındaki iyon kanallarına karşı antikorlar gelişiyor. Bu hedef moleküllerden başlıcaları NMDA reseptörünün de dahil olduğu glutamat reseptörleri, farklı voltaj kapılı potasyum kanallarına ait proteinler, gama- amino bütirik asit reseptörü ve glisin reseptörü. Antikorlar bağlandıkları beyin bölgesinde hücreler arasında iletişimi sağlayan elektrik akımını engelleyerek nöron adı verilen beyin hücrelerinde işlev bozukluğuna ve bunun sonucunda davranış değişikliği, bellek kaybı ve epilepsi nöbetleri başta olmak üzere çeşitli yakınmalara sebep oluyorlar.

Sık görülen ensefalit bulguları arasında anksiyete bozukluğu, depresyon, sanrılar, mutizm (konuşamama), katatoni (psikojen motor hareketsizlik hali), diskinezi (istemsiz kas hareketleri) ve yaygın kas zaafı da sayılabilir. Olguların büyük kısmında günler veya haftalar içinde solunum kaybı, koma ve ölüm gelişirken, nadiren kendiliğinden iyileşen veya yıllarca hayatı tehdit etmeden süregiden olgular da rapor edilmiş. Tedavi edilmemesi durumunda ağır seyredebilen otoimmün ensefalit olgularının dörtte üçünün yoğun bakım birimlerinde birkaç ay geçirmek zorunda kaldıkları bildirilmiş. Bu hastalarda değişen oranlarda over, akciğer ve timus gibi dokulara ait tümörler de saptanabiliyor. Tümörlerle ensefalit arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamakla beraber tümör hücrelerinin bir şekilde bağışıklık sistemi hücrelerini uyararak klinik bulgulara sebep olan antikor üretimini başlattığı düşünülüyor.

Nadir hastalıklar kapsamında

Artan sıklıklarına rağmen otoimmün ensefalit grubu hastalıklar hâlâ nadir hastalıklar arasında sayılıyor. Ancak antikorların hedef aldığı iyon kanalları beynin bellek, davranış ve duygu kontrolünden sorumlu bölgelerinde yüksek yoğunlukta bulunduklarından, otoimmün ensefalit bulguları sıklıkla şizofreni ve bipolar hastalık gibi psikiyatrik bulgularla kendini gösteren veya Alzheimer hastalığı gibi demansa sebep olan hastalıklar ile karıştırılıyorlar. Benzer klinik bulgularla ortaya çıkmalarına rağmen otoimmün ensefalitler diğer nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarda kullanılan tedavi yöntemlerine yanıt vermiyorlar. Ayırıcı tanıdaki zorluklar bağışıklık sistemini baskılayarak otoimmün ensefalite sebep olan antikorların temizlenmesini sağlayan etkili ilaçların başlanmasını geciktiriyor.

Tanı aşamasındaki diğer bir kafa karıştırıcı durum da otoimmün ensefalit olgularının %4- 7 oranında sadece epilepsi, psikoz veya duygudurum değişikliği gibi sınırlı bulgularla başvurabilmelerinden kaynaklanıyor. Tıp literatüründe, otoimmün ensefaliti olduğu halde epilepsi, şizofreni ve depresyon gibi yanlış tanılarla etkisiz ilaçlar alan ve yakınmaları bu sebeple giderek kötüleşen hastalarla ilgili raporların sayısı gün geçtikçe artıyor. Otoimmün ensefalit grubu hastalıkların farkına varılması bazı nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların aslında otoimmün kökenli mekanizmalarla ortaya çıktığını ve bu olguların geleneksel ilaçlardan çok bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi yöntemlerinden yararlanabileceğini gösterdi. Örneğin tedaviye yıllarca direnç gösteren epilepsi hastalarının son çare olarak beyinlerinin bir bölümünün kesilip çıkarılmasıyla sonuçlanan bir ameliyata yönlendirildikleri göz önüne alınırsa, kronik nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarda ilaç tedavisine yanıtlı alt grupların tanımlanmasının önemi ortaya çıkar.

Tanı konması

Hem tipik otoimmün ensefalitlerin tanısı hem de diğer nörolojik ve psikiyatrik hastalıkları taklit eden otoimmün ensefalit olgularının fark edilmesi, hastalığa sebep olan antikorların gösterilmesi ile gerçekleştiriliyor. Bu tanı işlemi için önce antikorların bağlandığı hedef iyon kanalı moleküllerini ifade eden insan embriyonal böbrek (“human embryonic kidney”; HEK) hücre soylarının genetik yöntemlerle elde edilmesi gerekiyor. Hastaların serum veya beyin-omurilik sıvısı örnekleri ile bu hücre soyunun karşılaştırılması sırasında ortaya çıkan antikor-iyon kanalı etkileşimini gösteren ve özel işaretleyici kimyasallarla elde edilen floresan ışıma özel mikroskoplarla gözleniyor ve bu şekilde antikorların varlığı doğrulanmış oluyor.

Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü (DETAE) bünyesinde 1988 yılında kurulan Sinirbilim Anabilim Dalı Türkiye’deki ilk Sinirbilim Anabilim Dalı olma özelliğine sahiptir. Yüksek lisans ve doktora programlarının 2007 yılında eklenmesi ile bugünkü halini almış durumdadır. Yaklaşık altı yıldır, Aziz Sancar DETAE bünyesinde bu konu ile ilgili araştırma ve eğitim faaliyetlerini yürüten laboratuvarımızda otoimmün ensefalit ile ilişkili tüm antikorların tayini yapılabilmektedir.

Bunun dışında otoimmün kökenli ve antikor aracılı olabilecek nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların tanısı için de çeşitli araştırma projeleri yürütülmektedir. Yüzlerce konvansiyonel tedaviye dirençli epilepsi ve şizofreni hastasının serum örneklerinin tarandığı bu çalışmalar kapsamında, hastaların bir kısmında, tanımlanmış otoimmün ensefalit antikorlarının bulunduğu ve bu olguların bağışıklık sistemini baskılayan tedavi yöntemlerinden yararlandığı gösterilmiştir. Şüphesiz kronik nöropsikiyatrik hastalıkların altında henüz bilinmeyen ve tanımlanmamış antikorların yatıyor olması da mümkündür.

Bu antikorların saptanması için öncelikle hasta serum ve beyin-omurilik sıvısı örneklerini kültür ortamında çoğaltılan beyin hücreleri ve beyin kesitleri ile karşılaştırılmaktadır. Hücrelerin yüzey proteinleri ve otoimmün ensefalitlerin başlıca tutulum bölgesi olan hipokampus ile kuvvetli etkileşme gösteren örnekler seçilmektedir (Şekil).

Bu örneklerin bağlandığı sinir sistemi proteinleri bir kütle spektrometri yöntemi ile belirlenmektedir. Bu çalışmalarımız sonucunda farklı nöropsikiyatrik hastalık olgularında asetilkolin reseptörü, potasyum kanalı ve kalsiyum kanalı bileşenlerine karşı antikorlar saptanmıştır.

Önceden tanımlanmış ve halen keşfedilme sürecinde olan antikorlar dirençli nöropsikiyatrik hastalık olgularının %5’inden daha az kısmında bulunmaktadır. Ancak bu hastalıkların toplumun genelinde görülme sıklığı göz önüne alındığında antikor saptanan olguların ülkemizdeki tahmini sayısı onbinlerle ifade edilebilecek düzeylere erişmektedir.

Genç yaşlarda görülmeleri ve sıklıkla tedaviye yanıtsızlık göstermeleri sebebiyle ciddi bir sosyoekonomik yük haline gelen bu hastalıkların küçük de olsa tedaviyle kalıcı olarak düzelen bir alt grubunun bulunması heyecan verici olarak değerlendirilmektedir. Bu sebeple otoimmün kökenli nöropsikiyatrik hastalıkların tanımlanması tüm dünyada genişleyerek sürdürülmektedir.

Prof. Dr. Erdem Tüzün / erdem.tuzun@istanbul.edu.tr
İstanbul Üniversitesi Sinirbilim Ad. Başkanı

Bu yazı HBT'nin 86. sayısında yayınlanmıştır.