Bizi biz yapan genetik şifremizin DNA’mızı içeren genlerde olduğunu ve bir kuşaktan diğerine aktarıldığını biliyoruz. Sağlığın idamesi veya hastalıkların oluşumuyla ilgili genetik faktörler dediğimizde; aklımıza ilk önce DNA’mız ve genlerimiz geliyor. DNA ve genlerle sahip olduğumuz şifreye “genotip”, bu şifrenin ifade bulmasına da “fenotip” diyoruz.
Örneklemek gerekirse; göz rengimizi belirleyen genler genotipimiz iken, bu genotipe bağlı ortaya çıkan göz rengimiz fenotipimizdir. Peki, fenotipin ortaya çıkmasında yalnızca “genetik” faktörler yeterli midir? Genetik faktörlerin nasıl, ne zaman ve ne şekilde ifade edileceğini düzenleyen başka mekanizmalar var mıdır?
İşte tam bu noktada ilk kez 1939 yılında Waddington tarafından tanımlanan ”epigenetik” kavramından söz etmeliyiz.
Epigenetiğin sırrı
Waddington'a göre epigenetik; gelişim esnasında genotipin fenotipi nasıl oluşturduğunu inceleyen bilim dalıdır. Embriyonik dönemden başlayarak bir canlının bütün yaşam döngüsü boyunca; hücresel düzeyde hangi genlerin aktif hale geçip fenotipe yansıyacağı, hangi genlerin ise inaktif, yani sessiz kalacağı, özelde o canlının, genelde canlı türlerinin idamesi ve spesifikliği için kritik derecede önemlidir.
Embriyolojik dönemde aktif olan genlerin, gelişimin belli basamaklarında sessiz hale gelmesi; hücrelerin farklılaşarak o canlıya özgü hücre, doku ve organ sistemlerinin oluşturması için şarttır. Evrimsel açıdan da gelişim esnasında bazı genlerin bir türde aktifken başka bir türde sessizleştirilmesi, fenotipe yansıtılmayacak biçimde düzenlenmesi gerekir.
Canlıların embriyo iken birbirlerinden ayrılamayacak kadar benzemeleri, ancak yeni doğan bir bebeğin hangi canlı türüne ait olduğunun net biçimde ayırt edilebilmesi bu sayede mümkündür. Belirli bir hücrede hangi genlerin aktif olduğunu ve dolayısıyla hangi proteinlerin sentezleneceğini kontrol etmek epigenetik düzenlemelerle mümkün olur. Epigenetik faktörler beyindeki hücrelere beyin hücreleri gibi davranmalarını, cilt hücrelerine de cilt hücreleri gibi davranmalarını söyler.
Epigenetik, var olan DNA dizisinde bir değişiklik olmadan genlerin ifadesinde ortaya çıkan ve kalıtılabilme potansiyeline sahip durumların tamamını kapsar. Benzetme yapmak gerekirse DNA (genom) bir film senaryosudur. Bu filmin var olan senaryoda bir değişiklik yapılmadan farklı biçimlerde filme çekilmesi mümkündür. Aynı senaryonun farklı filmler halinde ifade bulması, yani aynı genetik koddan farklı fenotipler ortaya çıkması “epigenetik düzenlemeler” ile gerçekleşebilir.
“Epigenetik”, genetik düzenlemenin çeşitliliğini belirler. Epigenetik faktörler, DNA'ya bağlanan veya "işaret" eden bileşiklerdir. Bu faktörler genetik materyal ile etkileşime girerler ancak altta yatan DNA dizisini değiştirmezler. Bunun yerine, kimyasal etiketler gibi davranırlar; genlerin nerede ve ne zaman "açık" olacağını, yani ifade bulacağını belirtirler. Bazı epigenetik faktörler doğal kaynaklardan (örneğin yediğimiz gıdalardan) gelirler, bazıları DNA'da kodlanmışlardır ve gen düzenlenmesinin doğal parçalarıdırlar.
Epigenetik düzenek kararlı, sabit ve kocaman moleküllerden oluşan genetik materyalimizin daha esnek olmasına yardımcı olur. Epigenetik düzenleyici moleküller ve mekanizmalar, gen bölgelerinin ne kadar sıkı paketlenip ne kadar erişilebilir olduklarını belirlemekten sorumludurlar ve bu işlev küçük kimyasal gruplar tarafından gerçekleştirilen işaretlerle sağlanır. Genomdaki bu işaretler, genlerin açılıp kapanmasına neden olan özel enzimler tarafından okunur.
Epigenom önemlidir, çünkü gen-çevre etkileşimlerinin birincil hedefidir. Çevresel faktörlere cevaben çok çeşitli mekanizmayla ortaya çıkan epigenetik düzenlemeleri anlamak hem sağlığı, hem de hastalıkları çözebilmek sürecindeki yolda önemli adımlardan biridir.
Çoğu hastalık, bir şekilde gen fonksiyonlarındaki kayıp veya kazanımla ilişkilidir. Gen ifadesinin düzenlenmesi karmaşık bir süreçtir. Genetik mekanizmalara ek olarak, epigenetik mekanizmaları tanımlamak; genlerin düzenlenmesiyle ilgili insan hastalıklarını anlamakta, tanı koymakta ve tedavi etmekte yeni perspektifler sunmaktadır.
Kanser gibi kompleks hastalıkların genetik nedenlere ek olarak güçlü bir çevre bileşenine sahip olduğu bilinmektedir. Kanser tedavisindeki önemli ilerlemelere rağmen, erken tanı koymada ve tedaviyi optimize etmede başarısızlık nedeniyle kansere bağlı ölüm oranı yaklaşık % 90'dır. Bu nedenle, kanserin erken tanısı ve hedefe yönelik doğru tedavi için etkili biyolojik belirteçlere acilen ihtiyaç vardır.
Kanser gelişiminde dinamik epigenetik değişimlerin süreç boyunca saptanabilir olması, sürecin neresinde nasıl etkilerin ortaya çıktığını anlamayı mümkün kılar. Dolayısıyla epigenetik değişikliği saptamak; onu hem tanısal amaçlı bir biyobelirteç olarak kullanmak, hem de bu değişikliği hedef alıp tedaviyi yönlendirmek konusunda önemli fırsatlar sunmaktadır.
Genomun epigenetik peyzajında meydana gelen değişiklikler kanser tipine göre değişir ve o kanserin imzasını taşır. Bu imzayı doğru saptamak ve doğru anlamak kanserlerin tanısı, seyri ve ilaç geliştirme için potansiyel biyolojik belirteçlerin belirlenmesinde önemli adımlar atılmasını mümkün kılmıştır. Bunun en çarpıcı örneklerinden biri sindirim sistemi kanserleridir.
Doku almadan biyopsi yapmak mümkün mü?
Moleküler biyoloji alanında özellikle son 10 yıldır ivmesi her geçen gün artan büyük bir teknoloji devrimi yaşanmaktadır. Günümüzde, tek bir DNA molekülünü incelemeyi sağlayan PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) yöntemleri rutin uygulamanın bir parçası olmuştur.
Özellikle DNA dizileme teknolojisinde yaşanan gelişmeler ile yeni nesil dizi analizi denilen bir platformun günlük kullanıma girmesi eser miktardaki DNA moleküllerini detaylı olarak inceleme olanağı sağlamıştır. Bu sayede tümör hücrelerinden kana karışan hücre dışı DNA moleküllerini tespit ederek ilgili tümörün genetik/epigenetik yapısını incelemek mümkün olabilmiştir.
Tüm bu gelişmeler kişiselleştirilmiş tıp alanında çığır açma potansiyeline sahip yeni bir uygulamanın hayal olmaktan çıkıp günlük hayatımız içerisine girmesini sağladı.
Hasta kişilerden alınan kandan kanser belirteçlerinin taranmasını olanak sağlayan bu yöntem “likit biyopsi” olarak adlandırılmaktadır. Biyopsi, günlük hayatımızda oldukça sık karşılaştığımız bir kelimedir. Biyopsiyi kısaca vücudumuzun herhangi bir noktasında canlı dokudan alınan örnekte herhangi bir hastalığın varlığının ya da belirtilerinin aranması olarak tanımlayabiliriz.
Biyopside asıl olan; şüphelenilen organ ya da dokunun çoğu zaman invazif (vücut ya da doku içerisine girerek) bir yöntemle çıkarılarak bu örnek üzerinde şüphelenilen bir hastalığın belirteçlerinin aranmasıdır. Likit biyopside ise invazif bir yöntem kullanılmadan sadece az miktarda kan alınarak istenilen tüm kanser belirteçleri taranabilecektir. Ana hedef vücudun herhangi bir yerinde oluşan tümör dokusundan salınan DNA parçalarının yakalanmasıdır. Bu DNA parçaları “hücre-dışı dolanan tümör DNA” olarak da adlandırılmaktadır. Günümüzde bu teknoloji kanser için çeşitli laboratuvarlarda özellikle hastalığın izleminde kullanılmaya başlanmıştır.
Günümüzde bazı epigenetik biyobelirteçler kabul görmüş olsalar da, yeni nesil dizileme (=next generation sequencing) teknolojilerinin geniş bir şekilde uygulanmasından sonra daha başka potansiyel epigenetik biyolojik belirteçler de bulunacaktır.
Çok yakın gelecekte epigenetik imzalar yalnızca kanserin erken tanısında ve tarama programlarında kullanılmakla kalmayacak, aynı zamanda her birey için kanserin nasıl ilerleyeceğinin ve tedaviye nasıl yanıt vereceğinin öngörülmesini de sağlayacaktır. Hem biyokimyasal, hem de epigenetik belirteçler bir arada kullanıldığında, kanser tespiti de daha hassas ve özgün olacaktır.
Epigenetikte, genomu dinamik değişimlerle regüle eden çok bileşenli bir orkestrasyon süreci söz konusudur. Bu süreci ne kadar iyi anlar ve özellikle insan epigenomunu çözecek yöntemleri ne kadar çok geliştirirsek, hastalıklarla başa çıkmamız da o kadar kolay olacaktır. Epigenetik modifikasyonlar somatik hücrelerde sabit hale gelip kalıtılabilirler, ancak geri dönüşlü de olabilirler ve bu nedenle ilaç hedefi olarak kullanılmaları mümkündür. Bu yaklaşım, hastalıkların önlenmesinde, tanısında ve tedavisinde büyük yol alınmasını sağlayabilir.
Prof. Dr. Ajlan Tükün / [email protected]
Dr. Özlem Aker / [email protected]
Kaynaklar:
Heyn H, Mendez-Gonzalez J, Esteller M. Epigenetic profiling joins personalized cancer medicine. Expert Rev Mol Diagn. 2013;13:473–479.
Smith RA, Brooks D, Cokkinides V, Saslow D, Brawley OW. Cancer screening in the United States, 2013: a review of current American Cancer Society guidelines, current issues in cancer screening, and new guidance on cervical cancer screening and lung cancer screening. CA Cancer J Clin. 2013;63:88–105.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646–674.
Dawson MA, Kouzarides T. Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell. 2012;150:12–27.
Aran D, Hellman A. DNA methylation of transcriptional enhancers and cancer predisposition. Cell. 2013;154:11–13.
Tolstorukov MY, Sansam CG, Lu P, et al. Swi/Snf chromatin remodeling/tumor suppressor complex establishes nucleosome occupancy at target promoters. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:10165–10170.
Murcia O, Juárez M, Hernández-Illán E et al. Serrated colorectal cancer: Molecular classification, prognosis, and response to chemotherapy. Gastroenterol. 2016 Apr 7;22(13):3516-30.
Bu yazı HBT'nin 56. sayısında yayınlanmıştır.
