Kişiye özgü kanser tedavisi

Kanser farklı genetik ve çevresel etmenlerin etkileşimi ile ortaya çıkan, dünyada en yaygın görülen ve görülme sıklığı her yıl artan, kompleks bir hastalık. Temel olarak, farklı organlardaki hücrelerin kontrolsüz çoğalması sonucu ortaya çıkar. Klinik fenotipi ve tedavi yaklaşımları da birbirinden farklılıklar göstermektedir.

Tüm Dünya’da kanser verilerini toplayan ve yayınlayan GLOBACAN’in verilerine göre 2012’de dünyada toplam 14,1 milyon yeni kanser vakası gelişti ve 8,2 milyon kansere bağlı ölüm gerçekleşti (1). Dünya’da en çok tanı konulan kanserler akciğer (%13,0), meme (%11,9) ve kolon (%9,7) iken, kanserden ölümler ise en çok akciğer (%19,4), karaciğer (%9,1) mide (%8,8) ve beyin (%2,4) kanserlerinden gerçekleşti (2).

Kanser ve genetik ilişkisi

Bazı kanser türleri ve genetik faktörler arasında doğrudan ya da dolaylı ilişki bulunuyor. Günümüzde, meme kanseri, lösemi, myeloma, bağırsak, mide, melanoma ve akciğer kanserleri ile ilişkili olarak, BRCA1/2, BCR-ABL, JAK2, TP53, ALK, KRAS, BRAF IGHV ve KIT gibi genlerindeki mutasyonların (değişinimlerin), hem tanı amaçlı hem de kanserin prognozu (muhtemel seyri) ile ilgili olarak tedaviye yanıt başarısının tahmin edilebilmesi için test ediliyor.

Özellikle ailesel kanser vakalarında genetik testler ile kansere yatkınlık ve kanser gelişme riskinin belirlenmesi mümkün olabiliyor. Genetik testler sadece kanserin erken tanısı ya da prognozunun tahmini için değil, genetik etkileşimin türüne ve içeriğine bağlı olarak en doğru tedavinin seçilmesine de yardımcı olmakta. Bu sayede hem tedavi sürecinde gereksiz ilaç kullanımı azaltılmakta, etkin tedaviye erken başlayarak sağ kalım süresinin ve tedavi başarısının uzatılması sağlanmakta hem de kanser tedavisinin maliyeti düşürülmekte.

Moleküler biyoloji ve biyoteknoloji alanındaki gelişmelere paralel olarak, kanserde genetik belirteçlerin araştırıldığı testler, hastaların biyopsi ya da tümör dokusu örneklerinden ve kanda dolaşan serbest tümör hücrelerinden yapılabilmekte.

Kanser hücreleri doğası gereği, kontrolsüz çoğalma ile birlikte bir taraftan da hücrelerin ölmesi ya da parçalanması sonucu genomik materyallerini (DNA) hücre dışına, oradan da kana aktarmaktadır. Tümör hücrelerine ait DNA kanda serbest halde dolaşabildiği gibi, tümörün farklı organlarda tekrar köken alabilmesine de katkı sağlamaktadır. Miktar olarak çok düşük seviyelerde olsa da dolaşan tümör DNA’ları büyümekte ve gelişmekte olan ya da hali hazırda var olan kanserin tanısı ve nasıl ilerleyeceği hakkında fikir vermektedir.

Özellikle daha görüntüleme teknikleri ile tespit edilebilir büyüklükte olmayan ya da yeterli büyüklükte olupta biyopsi ve cerrahi gibi girişimsel tekniklerin uygulanamadığı kanser riski taşıyan kişilerde, kanserin erken tanısı ve oluşumunun önlenebilmesi için kanda dolaşan tümör DNA’larının tespiti ve bu DNA’ların taşıdığı genetik mutasyonların belirlenmesi ile mümkün olabilmektedir.

Kanserde kişiye özgü tedavi

Kanserde tedavi kanserin kökeni, yerleştiği organ ve hücre türüne göre farklılık göstermekle birlikte yaygın yöntem cerrahi, kemoterapi ve radyoterapidir. Bunun yanı sıra kansere sebep olan hücre türüne ait bilgi birikimimizin ve hedefli tedavide kullanılan biyomoleküllerin artmasına paralel olarak, hormon ve hedef odaklı biyo moleküller (spesifik antikor, anti-anjiojenik ajanlar vb.) kullanılıyor.

Bu yöntemler ayrı ayrı ya da aşama aşama uygulanabileceği gibi kombine bir şekilde de uygulanabilmekte. Her yöntemin farklı yan etkileri ve başarı oranları var. Farklı tedavi yöntemlerine hastanın vereceği cevap ise hastanın taşıdığı genetik varyasyonlara göre tahmin edebilmek ve tedaviyi ona göre yönlendirebilmek, kişiye özgü tedavi yöntemleri ile mümkün olabiliyor. Her kanser hastasının sahip olduğu genetik varyasyonlar birbirinden farklı olduğu ve her varyasyonun tedaviye etkisi farklı düzeyde olduğu için, hem tanı hem de prognoz açısından tüm kanser hastalarının ya da kanser riski taşıyan bireylerin genetik profillerinin belirlenmesi tedavi açısından önem taşımakta.

Bu amaçla yukarıda bahsedildiği gibi hastaların tümör dokusunda ya da kanında dolaşan serbest tümör DNA’sında yapılacak olan genetik analiz ile kişinin kanser ilişkili genlerindeki varyasyonlar belirlenerek, hem doğru tanı hem de doğru tedavi seçenekleri değerlendiriliyor. Farklı kanser türleri için tanımlayıcı ya da bilgilendirici genler içeren bir özet tablo aşağıda verilmiştir (3).

Beyin tümörleri laboratuvarları

Örneğin BRCA1/2 genleri analiz edilerek, bir meme kanseri hastasının ailesel bir kanser riski taşıdığı ve ailenin sağlıklı bireylerinde kanser riskinin araştırılması ve koruyucu önemler alınması gerekmektedir. Ya da, BRAF geninde mutasyon taşıyan bir melanoma hastasının tedavisinde spesifik olarak BRAF inhibitörlerinin ilk aşamada kullanılması tedavinin başarısını artırırken, metastatik kolon kanseri olan bir hastada BRAF mutasyonlarının olması alkilleyici kemoterapötiklerin tedavide başarılı olmayacağı bilgisini sunmaktadır.

Bu bilgi her hastada ayrı ayrı değerlendirilerek cerrahi öncesi ya da sonrasında doğru kemotörapatiklerin kullanımını sağlayacak ve tedavi başarısı ile sağ kalım süresini artıracaktır.

Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi olarak “Kişiye Özgü Beyin Tümörleri Laboratuvarı”nda özellikle düşük evreli gliomalar ve hipofiz tümörlerinin prognozunu önceden belirleyebilmek için cerrahi sonrası tümör dokularında ya da hastalardan elde edilen kanda dolaşan serbest tümör DNA’sı yeni nesil genetik dizileme yöntemleri ile analiz edilmekte ve hastanın taşıdığı mutasyonlara ya da farklı genlerin üretim miktarlarına bağlı olarak, düşük evreli gliomanın yüksek evreye dönüşme riski ya da hipofiz tümörlerinin tekrar etme riski konusunda hastaya bilgi verilmekte. Yine farklı genlerdeki genetik varyasyonlara bakılarak farklı beyin tümörleri için cerrahi sonrası ilk aşamada kullanılacak ilacın türü belirlenebilmekte.

Kanser Türü	Gen	Tanı ya da tedaviye etkisi
Tanı amaçlı testler
Akut lösemi	PML-RARA	Lösemilerin Dünya sağlık örgütü (WHO) sistemine göre sınıflandırılması
	BCR-ABL1
	CBFB-MYH11
	RUNX1-RUNX1T1
Myeloproliferatif kanserler	JAK2	Mutasyon varlığında tanı konulur
Sarkomalar	EWSR1-FLI1	Ewing sarkoması
	EWSR1-ERG
	EWSR1-NR4A3	Miksiod kondrosarkoma
	TAF15-NR4A3
	FUS-CREB3L2	Düşük evreli fibromiksoid sarkoma
	FUS-DDIT3	Miksoid Liposarkoma
Meme kanseri	BRCA1 - BRCA2	Kansere ailesel yatkınlık
Prognostik testler
Kronik Lenfositik Lösemi (CLL)	TP53	Mutasyon, kötü prognozun göstergesidir
	IGHV	Mutasyon olmaması kötü prognozun göstergesidir
Akut myeloid lösemi (AML)	FLT3-ITD	Mutasyon, kötü prognozun göstergesidir
Metastatik kolorektal kanser (mCRC)	BRAF	Mutasyon, kötü prognozun göstergesidir
Tedaviye yanıt amaçlı testler
Akciğer kanseri	EGFR	Mutasyonlar Tirozin kinaz inhibitörlerine etkili cevap verileceğini gösterir
	ALK	Genetik varyasyonlar ALK inhibitörlerine etkili cevap verileceğini gösterir
Mide bağırsak kanserleri	KIT ve PDGFRA	Mutasyonlar c-KIT/PDGFRA inhibitörlerine etkili cevap verileceğini gösterir
Kolorektal kanserler	KRAS	Mutasyonlar anti-EGFR reseptörlerine cevap alınamayacağını gösterir
Melanoma	BRAF	Mutasyonlar BRAF inhibitörlerine etkili cevap alınacağını gösterir
Meme kanseri	HER2	Genin ifade miktarının anti-HER2 antikorlarına etkili cevap alınma seviyesini gösterir
Astrositoma	PTEN	Temazolamid ya da polimeraz inhibitörlerine etkili cevap alınıp alınamayacağını gösterir

 

Yrd. Doç. Dr. Timuçin Avşar, Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji ABD 
Prof. Dr. Türker Kılıç, Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Beyin ve Sinir Cerrahisi ABD

Referanslar:

1. GLOBACAN 2012 : Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevelance Worldwide (http://globocan.iarc.fr/Default.aspx)
2. Sağlık Bakanlığı Kanser Daire Başkanlığı, Kanser İstatistikleri, (http://kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri/kanser-istatistikleri.html)
3. Gonzalez de Castro, D., Clarke, P. A., Al‐Lazikani, B., & Workman, P. (2013). Personalized cancer medicine: molecular diagnostics, predictive biomarkers, and drug resistance. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 93(3), 252-259.