Nobel Tıp Ödülü 2022: Soyu Tükenmiş İnsansıların Genomları ve İnsanın Evrimiyle İlgili Buluşlar

28 Ekim 2022

İnsanlık her zaman kökenleriyle ilgilendi. Biz nereden geliyoruz ve bizden öncekilerle nasıl bir ilişkimiz var? Bizi yani Homo sapiens'i diğer insansılardan farklı kılan nedir?

Öncü araştırması sayesinde Svante Pääbo, imkânsız gibi görünen bir şeyi başardı: günümüz insanının soyu tükenmiş bir akrabası olan Neandertal'in genomunun dizilimini (: sequencing) gerçekleştirdi. Ayrıca daha önce bilinmeyen bir insansı olan Denisova'nın sansasyonel keşfini de yaptı. Daha da önemlisi, Pääbo, yaklaşık 70.000 yıl önce Afrika'dan göçün ardından, şimdi soyu tükenmiş bu insansılardan (: insansılar) Homo sapiens'e gen aktarımının gerçekleştiğini de keşfetti. Günümüz insanlarına uzanan geçmişteki bu gen akışı, günümüzde fizyolojik bir öneme de sahiptir. Örneğin, bağışıklık sistemimizin enfeksiyonlara verdiği tepkinin biçimlenmesini nasıl etkilediği gibi.

Pääbo'nun ufuk açıcı araştırması, tamamen yeni bir bilimsel disiplinin doğmasına yol açtı; paleogenomik. Pääbo'nun buluşları, tüm yaşayan insanları soyu tükenmiş insansılardan ayıran genetik farklılıkları ortaya çıkararak, bizi benzersiz bir şekilde insan yapan şeyin araştırılması için temelleri oluşturdu.

Nereden Geliyoruz?

Kökenimiz ve bizi benzersiz kılan şey, insanlığı eski zamanlardan beri meşgul ediyor. Paleontoloji ve arkeoloji, insan evrimi çalışmaları açısından önemlidir. Araştırmalar, anatomik olarak modern insan olan Homo sapiens'in ilk olarak yaklaşık 300.000 yıl önce Afrika'da ortaya çıktığını, en yakın akrabalarımız olan Neandertallerin ise Afrika dışında geliştiğini ve günümüzden yaklaşık 400.000 yıl öncesinden başlayıp 30.000 yıl öncesine kadar Avrupa ve Batı Asya'ya yerleştiğine ve bu tarihlerde neslinin tükendiğine ilişkin kanıtları ortaya çıkardı. Yaklaşık 70.000 yıl önce, Homo sapiens grupları Afrika'dan Orta Doğu'ya göç etti ve oradan dünyanın geri kalanına yayıldı. Homo sapiens ve Neandertaller böylece birkaç on bin yıl boyunca Avrasya'nın büyük bir bölümünde bir arada yaşadılar. Ama soyu tükenmiş Neandertallerle olan ilişkimiz hakkında ne biliyoruz? İpuçlarını genomik bilgilerden elde etmek mümkündür. 1990'ların sonunda, neredeyse tüm insan genomu dizilendi. Bu, farklı insan popülasyonları arasındaki genetik ilişki hakkındaki gelecek çalışmalara izin veren önemli bir başarıydı. Bununla birlikte, günümüz insanlarıyla soyu tükenmiş Neandertaller arasındaki ilişkinin araştırılması, arkaik yani çok eski dönemlerdeki örneklerden elde edilen genomik DNA'nın diziliminin yapılmasını gerektirmekteydi.

İmkânsız Görünen Bir Görev

Svante Pääbo, kariyerinin başlarında, Neandertallerin DNA'sını incelenmesinde modern genetik yöntemleri kullanma olasılığı karşısında büyülenmişti. Bununla birlikte, çok geçmeden çok ciddi teknik zorlukların olduğunu fark etti, çünkü zamanla DNA kimyasal olarak değişikliğe uğramakta ve kısa parçalara ayrışmaktaydı. Binlerce yıl sonra geriye sadece eser miktarda DNA kalır ve geriye kalanlar, bakterilerden ve çağdaş insanlardan gelen DNA’larla önemli ölçüde kirlenir (Şekil 1). Pääbo, evrimsel biyoloji alanında öncü olan Allan Wilson’un doktora sonrası öğrencisi olarak, birkaç on yıl süren bir çabayla Neandertal DNA’larını incelemek için yöntemler geliştirmeye başladı.

Şekil 1. DNA, hücrenin iki farklı bölmesinde bulunur. Nükleer DNA, genetik bilginin çoğunu barındırırken, çok daha küçük mitokondriyal genom binlerce kopya halinde bulunur. Ölümden sonra, DNA zamanla bozulur ve sonuçta sadece küçük miktarlarda kalır. Ayrıca, bakterileden ve çağdaş insanlardan bulaşan DNA’larla da kirlenirler.

1990'da Pääbo, yeni atanan bir Profesör olarak arkaik DNA üzerindeki çalışmalarına devam ettiği Münih Üniversitesi'ne girdi. Hücrelerde bulunan ve kendi DNA’larına sahip organeller olan Neandertal mitokondrilerinden DNA analizi yapmaya karar verdi. Mitokondriyal genom küçüktür ve hücredeki genetik bilginin yalnızca bir kısmını içerir, ancak binlerce kopya halinde bulunur ve bu başarı şansını artırır. Pääbo, rafine yöntemleriyle 40.000 yıllık bir kemik parçasından mitokondriyal DNA’nın bir bölümünün dizilimini bulmayı başardı. Böylece ilk kez soyu tükenmiş bir akrabadan bir dizilime erişebilmiş olduk. Çağdaş insanlarla ve şempanzelerle yapılan karşılaştırmalar, Neandertallerin genetik olarak farklı olduğunu gösterdi.

Neandertal genomunun dizilenmesi

Küçük mitokondriyal genomun analizleri yalnızca sınırlı bilgi verdiğinden, Pääbo daha sonra, Neandertal nükleer genomunu dizileme gibi çok büyük bir zorluğu üstlendi. Bu sırada kendisine Almanya'nın Leipzig kentinde bir Max Planck Enstitüsü kurması teklif edildi. Kurulan bu yeni Enstitüde, Pääbo ve ekibi, arkaik kemik kalıntılarından DNA'yı izole etme ve analiz etme yöntemlerini sürekli olarak geliştirdi. Araştırma ekibi, DNA dizilişini oldukça verimli hale getiren yeni teknik gelişmelerden yararlandı. Pääbo ayrıca popülasyon genetiği ve gelişmiş dizi analizleri konusunda uzmanlığa sahip birkaç kritik araştırmacıyla işbirliği içinde çalıştı. Sonunda çabaları başarılı oldu. Pääbo, imkansız gibi görüneni başardı ve 2010 yılında ilk Neandertal genom dizisini yayımladı. Karşılaştırmalı analizler, Neandertallerin ve Homo sapiens'in en son ortak atasının yaklaşık 800.000 yıl önce yaşadığını gösterdi.

Şekil 2. (A) Pääbo, soyu tükenmiş insansılardan alınan kemik örneklerinden DNA elde etii. İlk olarak, Neandertallere adını veren Almanya'daki Neandertal Vadisi’nden bir kemik parçası elde etti. Daha sonra, Güney Sibirya'daki Denisova Mağarası'ndan, Denisovalılara adını veren yerleşimden bulunan bir parmak kemiğini kullandı. (B) Homo sapiens ile soyu tükenmiş insansılar arasındaki evrimi ve ilişkiyi gösteren filogenetik ağaç. Filogenetik ağaç aynı zamanda Pääbo tarafından keşfedilen gen akışlarını da göstermektedir. (Filogenetik ağaç, çeşitli biyolojik türler veya diğer varlıklar arasında, fiziksel veya genetik özelliklerdeki benzerliklere ve farklılıklara dayalı evrimsel ilişkileri gösteren bir dallanma diyagramına verilen addır).

Pääbo ve çalışma arkadaşları, Neandertaller ile dünyanın farklı bölgelerindeki günümüz insanları arasındaki ilişkiyi araştırma olanağını da buldular. Karşılaştırmalı analizler, Neandertallerden elde edilen DNA dizilerinin, Afrika kökenli çağdaş insanlardan ziyade Avrupa veya Asya kökenli çağdaş insanlardan alınan dizilere daha fazla benzediğini gösterdi. Bu, Neandertallerin ve Homo sapiens'in binlerce yıllık bir arada yaşama dönemi sırasında iç içe geçtikleri anlamına gelir. Avrupa veya Asya kökenli modern insanlarda, genomun yaklaşık %1-4'ü Neandertallerden kaynaklanmaktadır (Şekil 2).

Sansasyonel bir keşif: Denisova İnsansısı

2008 yılında Sibirya'nın güneyindeki Denisova mağarasında 40.000 yıllık bir parmak kemiği parçası keşfedildi. Kemik, Pääbo'nun ekibinin sıraladığı, son derece iyi korunmuş DNA içeriyordu. Sonuçlar sansasyon yarattı: DNA dizisi, Neandertallerden ve günümüz insanından gelen bilinen tüm dizilerle karşılaştırıldığında benzersizdi. Pääbo, Denisova adı verilen daha önce bilinmeyen bir insansı keşfetmişti. Dünyanın farklı bölgelerindeki çağdaş insanlardan alınan dizilerle yapılan karşılaştırmalar, Denisova ve Homo sapiens arasında da gen akışının meydana geldiğini gösterdi. Bu ilişki ilk olarak, bireylerin %6'ya kadar Denisova DNA'sı taşıdığı Melanezya ve Güney Doğu Asya'nın diğer bölgelerindeki popülasyonlarda görüldü.

Pääbo'nun keşifleri, evrimsel tarihimize dair yeni bir anlayış yarattı. Homo sapiens'in Afrika'dan göç ettiği sırada, en az iki soyu tükenmiş insansı popülasyonu Avrasya'da yaşıyordu. Neandertaller batı Avrasya'da yaşarken, Denisovalılar kıtanın doğu kısımlarını doldurdu. Homo sapiens'in Afrika dışına yayılması ve doğuya göçü sırasında, sadece Neandertallerle değil, Denisovalılarla da karşılaşıp iç içe geçtiler (Şekil 3).

Paleogenomi ve önemi

Svante Pääbo, çığır açan araştırmalarıyla tamamen yeni bir bilimsel disiplin olan paleogenomik adlı bilim dalını kurdu. Paleogenomik nesli tükenmiş genomik bilginin yeniden inşasına ve analizine dayanan bir bilim alanıdır. İlk buluşlarının ardından, Pääbo'nun çalışma ekibi soyu tükenmiş insansılardan birkaç ek genom dizisinin analizini daha tamamladı. Pääbo'nun keşifleri, insan evrimini ve göçü daha iyi anlamak için bilim topluluğu tarafından yaygın olarak kullanılan benzersiz bir kaynak oluşturmuştur. Dizilim analizinde kullanılan yeni ve güçlü yöntemler, arkaik insansıların Homo sapiens ile Afrika’da da karışmış olabileceğini gösteriyor. Bununla birlikte, arkaik DNA'nın tropikal iklimlerde daha hızlı bozunması nedeniyle Afrika'daki soyu tükenmiş insansılardan henüz hiçbir genom dizilimini çözmek başarılamadı.

Svante Pääbo'nun keşifleri sayesinde artık soyu tükenmiş akrabalarımızdan gelen arkaik gen dizilerinin günümüz insanının fizyolojisini etkilediğini anlıyoruz. Örneğin, yüksek irtifada hayatta kalma avantajı sağlayan ve günümüzdeki Tibetliler arasında yaygın olan EPAS1 geninin Denisova insansısında da bulunduğunu biliyoruz. Diğer örnekler, farklı enfeksiyon türlerine karşı bağışıklık tepkimizi etkileyen Neandertal genleridir.

Şekil 3. Pääbo'nun keşifleri, Homo sapiens'in Afrika'dan göç edip dünyanın geri kalanına yayıldığı sırada dünyada nüfusun nasıl dağıldığına ilişkin önemli bilgiler sağlamıştır. Avrasya kıtasının batısında Neandertaller, doğusunda Denisovanlar yaşıyordu. Bugün halen DNA'mızda kalan izler bırakan Homo sapiens Avrasya kıtasına yayıldığında melezleşme meydana geldi.

Bizi Benzersiz Biçimde İnsan Yapan Nedir?

Homo sapiens, karmaşık kültürler, gelişmiş yenilikler ve figüratif sanat yaratma konusundaki benzersiz kapasitesinin yanı sıra açık suları geçme ve gezegenimizin her yerine yayılma yeteneği ile karakterize edilir (Şekil 4). Neandertaller de gruplar halinde yaşadılar ve büyük beyinleri vardı (Şekil 4). Aletleri de kullandılar, ancak bunlar yüz binlerce yıl boyunca çok az gelişti. Homo sapiens ile soyu tükenmiş en yakın akrabalarımız arasındaki genetik farklılıklar, Pääbo'nun ufuk açıcı çalışmasıyla tanımlanıncaya kadar bilinmiyordu. Süren yoğun araştırmalar, biz insanları benzersiz kılan şeyin ne olduğunu açıklamaya yönelik nihai hedefle bu farklılıkların işlevsel çıkarımlarını analiz etmeye odaklanmakta.