Prof. Dr. Hikmet Akkız, Çukurova Üniversitesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, [email protected]
Yaklaşık 3500 yıl önce Mısır’da yazılan tarihin en eski tıp metninde tanımlanan ‘’soğuk algınlığı’’nın nedeni olan Rhino virüsler hala hayatımızın bir parçası olmaya devam ediyor. Günümüzde, insanlık dev bir virüs kitlesi (1x1031 virüs) ile kendi dünyasını paylaşmakta ve binlerce yıla uzanan insan – virüs ilişkisi sonucu insan genomunda bile viral DNA belirlenebilmektedir.
Yüksek mutasyon hızları ve konağın immün yanıtını değiştirme ve yanıttan kaçma yetenekleri özellikle akıllı virüslerin (CMV, HIV, SARS, MERS, Ebola gibi) temel özellikleridir. Antijenik mutasyonların birikmesi sonucu zamanla farklılaşan virüsler, birbirleriyle genom segmentlerini değiştirebilirler ve tamamen hibrid bir virüs oluşturabilirler. ‘’Antijenik Değişiklik ’’ sonucu gelişen hibrid virüs doğal virüsten o kadar faklıdır ki immün yanıttan kolayca kaçabilir ve salgın ve pandemilere yol açabilir. 2009 baharında ortaya çıkan ve insan, domuz ve kuşlardan gelen genleri taşıyan H1N1 inflüenza virüsü hızla yayıldı ve pandemiye neden oldu.
Hemen her şeyi felç etti
Aralık 2019’da, Bahar Festivali’nden 1 ay önce Çin’in Hubei Eyaleti, Wuhan kentinden çok sayıda nedeni bilinmeyen pnömoni olguları bildirildi. Bir ay içinde, araştırmacılar bronkoalveolar lavaj örneklerinde metagenomik yeni – kuşak dizileme teknolojisi ile yeni bir virüs tanımladılar. 11 Şubat 2020’de uluslararası Virüs Taxonomi Komitesi tarafından ( ICTV) yeni virüs şiddetli akut solunum sendromu coronavirüs 2 (SARS – CoV – 2) olarak adlandırıldı. SARS-CoV-2’nin neden olduğu hastalık ise coronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) olarak tanımlandı . 11 Mart 2020 tarihinde ise Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), COVID-19 infeksiyonunun ‘’pandemi’’ düzeyine ulaştığını açıkladı.
Yüksek bulaş hızı ve ölüm oranının yanı sıra dünyanın büyük ekonomilerini, özellikle Batı Avrupa ve Kuzey Amerika’da olmak üzere durma noktasına getirmesi ve dev bir işsizler ordusu oluşturması, sosyal ve kültürel hayatı felç etmesi, eğitim sistemlerini çökertmesi, rutin sağlık hizmetlerinin sağlanmasında ciddi ertelemelere (kanser taraması dahil) yol açması, bilim dünyasının enerjisinin önemli bir bölümünü etkin bir ilaç ve aşı geliştirmek için ayırmasına mecbur bırakması ve bu küresel tehdidin seyri konusundaki büyük endişeler daha şimdiden bu pandemiyi insanlık tarihinin en önemli felaketlerinden biri haline getirdi.
Bu ‘’amansız öğretmen’’nin toplumun her kesimine ve tüm insanlığa dayattığı ve öğrenmek zorunda olduğumuz dersler var. Mevcut pandemiyi ve geleceğini daha iyi anlamak için virüsün genomik karakteristiğini, bulaş mekanizmalarını ve virüs – immün sistem etkileşimini doğru analiz etmek gerekir.
Temel yolak burun hücreleri mi
30 kb’lık pozitif – sarmallı RNA genomuna sahip SARS-CoV-2 diğer yüksek patojenik coronavirüsler (SARS-CoV, MERS-CoV) gibi Coronaviridea ailesi, beta-coronavirus türüne aittir. Viral genom 4 yapısal protein, 16 yapısal olmayan protein ve 5-8 aksesuvar protein kodlamaktadır.
SARS-CoV-2’nin konak hücresine girişi virüse ‘’taç’’ görünümünü veren spike (S) proteininin angiotensin-converting enzim reseptörü (ACE2)’ne bağlanması ile gerçekleşir. S proteininin reseptör bağlama bölgesinde (RBD) gelişen mutasyonlar, virüsün ACE2 reseptörüne bağlanma ve replikasyon kapasitesini ve dolayısıyla klinik tabloyu etkilemektedir. SARS-CoV-2 S proteininin ACE2’ye bağlanma kapasitesi SARS-CoV’a kıyasla 10-20 kat daha yüksektir.
Virüsün hücreye girişinde TMPRSS proteaz aktivitesi de kritik bir rol oynamaktadır. ACE2 proteini kardiyovasküler, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının düzenlenmesinde kritik bir rol oynar ve nasal, bronşiyal, özefagus, mide, ileum, kolon, safra kesesi, koledok epitel hücrelerinde sentezlenmektedir. Tüm hücreler arasında, SARS-CoV-2’nin giriş reseptörü ACE2 ile giriş proteazı TMPRSS2’nin en yüksek düzeyde sentezlendikleri hücreler, nazal goblet ve cilial hücrelerdir. Viral yük en yüksek konsantrasyonda nazal sürüntüde saptanmaktadır. Burun hücreleri gerek infeksiyonun başlangıcında gerekse bulaşmasında temel yolak olabilir.
Kimlerde ağır seyrediyor
COVID-19 infeksiyonunun klinik spektrumu soğuk algınlığı belirtilerinden ağır pnömoniye önemli değişkenlik göstermektedir.
Diyabet, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve obezite gibi ek hastalığı olan yaşlılarda, SARS-CoV-2 infeksiyonu genellikle ağır seyretmekte ve sıklıkla ölümle sonlanmaktadır. Sigara, ACE2 proteinini de-regüle ederek COVID-19 infeksiyonuna eğilimi arttırken ACE2 sentezini uyararak klinik tabloyu daha da ağırlaştırmaktadır.
Avrupa, tüm dünyada sigara alışkanlığının en yüksek olduğu bölgedir (%29 ). Bu oran, Avrupa’da yüksek COVID-19 infeksiyonu sıklığını kısmen açıklayabilir. Konak genetiği gerek infeksiyona yatkınlıkta gerekse hastalık tablosunun şiddetinin belirlenmesinde bir faktör olabilir. 2002’de SARS-CoV epidemisi sırasında Tayvan’lı ve Çin’li hastalarda HLA-B46:01 aleli ile hastalığın ağırlığı arasında bir ilişkinin varlığı gösterilmişti. Yakın zamanda HLA - B46:01 aleli ile COVID-19 infeksiyonu arasında bir ilişkinin olduğu, ayrıca HLA – B15 : 03 alelinin hastalığa karşı bir immünite sağladığı rapor edilmiştir.
Aşılama politikaları da infeksiyona yatkınlık ve korunmada önemli bir faktördür. Bacillus Calmette – Guerin (BCG) aşısı solunum infeksiyonlarına karşı koruma sağlayabilir. BCG aşısının rutin olarak uygulanmadığı İtalya, Hollanda ve Birleşik Devletler gibi ülkeler COVID-19 infeksiyonundan en çok etkilenen ülkelerdir.
En sık belirtileri
COVID-19 infeksiyonunun en sık görülen belirtileri, ateş, kuru öksürük ve dispne’dir. Gastrointestinal (GI) semptomlar, iştahsızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı ve ishal gibi, hastalığın erken döneminde gelişebilir. GI semptomları olan COVID-19’lu hastalarda hastalık süresi daha uzun olup viral temizlik daha geç gerçekleşir ve daha yüksek ölüm riski ile birlikte olabilir. Bazı hastalarda solunum semptomları olmaksızın sadece GI belirtiler olabilir. İnfeksiyonun son döneminde tat ve koku duyusu kaybolabilir.
Birçok araştırma, biyopsi örneklerinde, GI sıvılarda, tükrükte ve gaitada viral RNA’yı belirleyerek SARS-CoV-2’nin GI sisteme olan ilgisini kanıtlamıştır. Tükrükte ve gaitada viral RNA pozitifliği, klinik iyileşme sağlanan nazofarenks sürüntüsü negatifleşen hastalarda devam etmektedir. Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada ise SARS-CoV-2’nin barsak hücrelerini (enterosit) infekte ettiği gösterilmiştir. Temel soru şu; viral RNA’nın herhangi bir örnekte pozitif bulunması canlı virüsün varlığını kanıtlar mı? Tartışma sürerken iki farklı laboratuvar, hastalardan alınan gaita örneklerinde canlı SARS – CoV-2 virüsünü izole ettiklerini bildirdiler. Bu durumda henüz kanıtlanmasa da fekal – oral bulaş olabilir.
Tüm bu veriler, GI semptomların COVID-19 infeksiyonunun erken tanısı, hastaların erken izolasyonu ve erken tedavisi konularında kritik önemini çok açık olarak ortaya koymaktadır.
Salgında gastroenterologların karşılaştığı zorluklar
COVID-19 pandemisi GI endoskopi pratiğini büyük ölçüde değiştirdi. Tüm Uluslararası gastroenteroloji derneklerinin yayınladığı klavuz ve önerilerde temel kural: işlemlerin sadece acil vakalarda uygulanması, elektif vakaların ertelenmesi (kanser taraması dahil), yarı – acil vakalarda ise endoskopi işlemlerinin uygulanmasına endoskopi ekibinin ortak karar vermesi olarak belirlendi.
Pandemi ile ilgili tüm çalışmalar sağlık çalışanlarının genel popülasyona göre daha yüksek infeksiyon riskine sahip olduğunu ortaya koydu . DSÖ’nün verilerine göre sağlık çalışanlarının infeksiyonla karşılaşma riski genel popülasyona göre üç kat daha yüksektir. SARS-CoV-2 temel olarak respiratuvar damlacıklarla bulaşır. Airborn bulaş, toplum için ana bulaş yolu olarak düşünülmese de üst endoskopik tanısal ve tedavi amaçlı işlemler aerosol oluştururarak işlemi uygulayan endoskopi ekibi için önemli bir bulaş yolu olabilir.
Endoskopi sırasında hastanın öksürmesi, geğirmesi, ve hapşurması bulaş riskini arttırmaktadır. Kolonoskopi sırasında da SARS-CoV-2 kapsayan sıvı gaita bulaş riski oluşturabilir. Prospektif bir çalışma, endoskopistin işlem sırasında infeksiöz partiküllere maruz kaldığını göstermiştir. AGA henüz yayınladığı klavuzunda hastaların COVID-19 tanısına bakılmaksızın tüm endoskopi ekibinin üst ve alt endoskopik işlemler sırasında N95 veya N99 maske ve çift eldiven takmasını önermektedir.
Kılavuzlar ne diyor
Pandemi tüm kronik hastalıkların yönetimini, inflamatuvar barsak hastalıklarının (IBH) ve kronik karaciğer hastalıkları gibi, dramatik olarak değiştirdi. Pandeminin ilk günlerinde, özellikle IBH tanılı hastaların mevcut hastalıklarının ve almakta oldukları immünosüpressive ya da biyolojik tedavilerin COVID-19 riskini arttırabileceği konusunda ciddi ve haklı endişelerinin olduğunu gözlemledik.
Ayrıca, bu hastaların periyodik kontrol, hastalığın aktivasyonu ve parenteral tedavi uygulaması gibi gerekçelerle hastaneye başvurma ihtiyaçları da infeksiyon riskini arttıran önemli bir faktör olarak düşünülebilir.
Genel olarak, bu grup hastalarda immunomodülatör ilaçların biyolojiklerle kombine olarak alınması, ek hastalıkların varlığı, ileri yaş ve yüksek aktiviteli IBH infeksiyon eğilimini arttırdığı kabul edilir. Uluslararası klavuzlarca kabul edilen genel strateji bu hastaları hastane ortamından olabildiğince uzak tutmak ve dolayısıyla SARS-CoV-2 ile karşılaşma olasılığını azalmak olmalıdır. AGA’nın yayınladığı yeni klavuz; IBH tanılı hastaların mevcut tedavilerine devam etmeleri, endoskopi endikasyonunda çok seçici olunması gerektiği ve COVID-19 infekte hastalarda ise immünomodülatör, immünosüpressiv ve biyolojiklerin kesilmesini önermektedir.
Karaciğeri etkiliyor
SARS-CoV-2 karaciğeri doğrudan etkileyerek hepatosit hasarına yol açabilir. Ayrıca, COVID-19 infeksiyonu sırasında sistemik inflamasyona, iskemi veya hipoksiye, ilaç toksisitesine bağlı olarak karaciğer hasarı gelişebilir.
COVID-19 tanılı hastaların yaklaşık %50’inde aminotransferaz yüksekliği, %98’inde serum albumin seviyesinde düşme, %78’inde laktat dehidrogenaz seviyesinde yükselme saptanır. Guan ve ark.ları, 1099 COVID – 19’lu hastanın katıldığı çalışmada ağır klinikli olgularda aminotransferaz seviyesinin daha yüksek olduğunu bildirdiler. İlginç bir bulgu; bu infeksiyonda ACE2 sentezi hepatosite kıyasla safra yolları epitel hücrelerinde daha yoğun olmasına rağmen safra yolları ile ilgili enzimler (Alkalen fosfataz ve Gamma Glutamil Transpeptidaz) seviyelerinde genellikle ciddi bir yükselme belirlenmez.
SARS-CoV-2 barsak ya da kan yoluyla karaciğere ulaşmaktadır. Viral hepatitli hastalarda COVID-19 süperinfeksiyonu hepatit virüsünün replikasyonunu arttırmakta ve karaciğer hastalığının ilerlemesini hızlanmaktadır. Sirotik ya da immünosüpressif tedavi almakta olan kronik karaciğer hastalığı tanılı olgularda da SARS-CoV-2 klinik tabloyu ağırlaştırmaktadır.
COVID – 19 Pandemisinin Geleceği : Alt Edebilecek miyiz ?
Konuya bilimsel bir bakış açısıyla yaklaşırsak ‘’bu pandemide gidilecek uzun bir yol ’’ un olduğunu görebiliriz. Günümüzde, SARS-CoV-2’ye karşı aşı veya etkin, güvenli bir tedaviye (nötralizan antikor / antiviral ilaç gibi ) sahip değiliz. Bu ölümcül infeksiyonla sadece sosyal mesafeyi koruma, maske takma ve evde kalma gibi önlemlerle mücadele ediyoruz . Bu tür pandemilerde sosyal mesafenin önemi ne yazık ki 1918 İspanyol Gribi pandemisi sırasında yaşayarak anlaşıldı ; 1. dalgadan hemen sonra sosyal mesafe kuralı gevşetilmiş ve milyonlarca insanın ölümüne yol açan ikinci bir dalgaya maruz kalınmıştır.
Tarihsel olarak, pandemiye neden olan bir virüse karşı aşı keşfedilene veya virüsün virülansını kaybettiren bir mutasyon geliştirmesine kadar her hastalığın nüks edeceğini biliyoruz.
Nötralizan antikor ve aşı çalışmaları hangi aşamada ?
Temel Bilim araştırmacıları ve klinisyenler COVID-19 önleme stratejilerini ve tedavi seçeneklerini, monoklonal Antikor (mAb), aşı, peptidler, küçük moleküllü ilaçlar, konvalesan plazma gibi, olağanüstü bir hız ve yoğunlukla çalışıyorlar. Ancak, henüz COVID-19 tedavisi için onaylanmış hedefli bir tedavi yok.
SARS-CoV-2’ye karşı aşı ve ilaç geliştirebilmek için virüsün kilit proteinlerinin biyolojik davranışını anlamamız gerekir. Virüsün kodladığı 4 yapısal protein arasında S proteini virüsün bağlanmasında, tutunmasında, girişinde ve bulaşmasında temel aktördür. S proteininin iki fonksiyonel altünitesi var: S1 subünitesi hücreye tutunmasında rol alır, S2 subünitesi ise virüs – hücre membranı birleşmesinden sorumludur. Aşı veya virüsün uyardığı nötralizan antikorlar (NAb), virüse karşı güçlü spesifik immün yanıt sağlayarak viral infeksiyonun hızlı kontrolünde kilit rol oynar . Geliştirilen anti - SARS-CoV NAb’larının tamamı S proteinini, özellikle RBD’ni hedeflemektedir . Sürpriz olarak, S2 subünitesi üzerinde epitopları tanıyan bazı NAb’lar tanımlanmıştır. NAb’lar S proteininin ACE2 ile etkileşimini engellemektedir.
Günümüzde, SARS-CoV-2 infeksiyonundan iyileşen hastalardan elde edilen poliklonal antikorlar, SARS-CoV-2’li hastalarda tedavi amaçlı kullanılmaktadır ancak, SARS-CoV-2 spesifik nötralizan monoklonal Ab henüz rapor edilmedi. Araştırmacılar, mAb ve / veya fonksiyonel fragmanlarını profilaktik veya terapötik ajan olarak COVID-19 ‘u önlemek veya tedavi etmek amacıyla yoğun olarak çalışmaktadır. Bu antikorlar geliştirildiğinde gelecek basamaklar; nötralizan ve/veya çapraz – nötralizan aktivitesinin test edilmesi, koruyucu etkisinin COVID-19 hayvan modellerinde in vivo değerlendirilmesi, preklinik çalışmalar, güvenlik ve etkinliği test edecek klinik çalışmalar, olacaktır. Bu bakımdan, SARS-CoV-2 nötralizan mAb’larının veya fragmanlarının kullanıma hazır hale gelmesi 1 ile birkaç yılı alabilir.
SARS-CoV-2 ve SARS-CoV S proteinlerinin yüksek sekans homolojisi göstermeleri SARS-CoV NAb’larının SARS-CoV-2 infeksiyonuna karşı potansiyel çapraz – reaksiyon ve / veya çapraz – nötralizan aktivite gösterebileciğini düşündürür. SARS-CoV RBD – spesifik nötralizan mAb, CR3022, SARS-CoV-2 RBD’e yüksek kapasitede bağlanır ve RBD üzerinde bir epitopu tanır.
Ayrıca, iyileşen SARS hastaların serumlarından sağlanan SARS-CoV S1 proteini, S proteinine bağlı SARS-CoV-2’ nin girişini engelleyerek SARS-CoV-2 infeksiyonunu çapraz - nötralize edebilir. Bir diğer olumlu bulgu, ACE2 sentezleyen HEK293T hücrelerde, SARS-CoV RBD-spesifik poliklonal antikorlar SARS-CoV-2 RBD proteini ile çapraz – reaksiyona sahiptir ve SARS-CoV-2 infeksiyonunu çapraz nötralize etmektedir. SARS-CoV spesifik NAb ilgili bulgular SARS-CoV-2 spesifik NAb’ların hızlı tasarımında ve geliştirilmesinde önemli bir klavuz olabilir.
Ebola ve SARS virüslerinin tedavisinde NAb kokteyli (kombinasyonu) tek NAb’a göre daha güçlü nötralizasyon sağlamaktadır. SARS-CoV-2’nin farklı epitoplarını hedefleyen NAb’ların geliştirilmesi çok önemli. Güçlü NAb’ların kombinasyonu mutant türlerin gelişme ihtimalini azaltabilir.
Aşı uygulamaları
SARS-CoV-2 – spesifik adaptif immün yanıtı anlamak aşı geliştirilmesinde, hastalığın patogenezini yorumlamakta ve pandemi kontrol önlemlerini değerlendirmede çok önemlidir. Yakın zamanda yayınlanan çalışma, iyileşen hastaların %100’ünde güçlü bir SARS-CoV-2 – spesifik CD4+ T hücre ve antikor yanıtının, %70’inde ise CD8+ T hücre yanıtının olduğunu gösterdi. Th1 yanıt güçlü, Th2 yanıt zayıftır.
Aşı uygulaması, güçlü ve sürdürülebilir bir koruma sağlayabilir. Ancak aşı geliştirilmesi uzun ve zorlu bir süreçtir. DSÖ’nün verilerine göre günümüzde, aday aşı etkinliliğini ve güvenliğini insanda test eden 8 çalışma yürütülmektedir. Oxford Üniversitesi tarafından geliştirilen adenovirüs – temelli aşı ChAdOx nCoV-19 sıçanlarda güçlü bir hümoral ve hücresel immün yanıta yol açmaktadır.
Rhesus makaklarda yapılan plasebo – kontrollü çalışmada tek doz aşı uygulanan makaklarda viral yükü düşürdüğü ve pnömoni gelişmesini önlediği gösterilmiştir. Adenovirüs temelli ChAdOx1 nCoV-19 aşısının etkinlik ve güvenliği semptomatik, PCR – pozitif, COVID-19 tanılı hastaların katıldığı randomize – kontrollü, çok – merkezli faz 1 klinik çalışmada araştırılmaktadır.
Özetle, COVID-19 pandemisi endoskopi pratiğini ve IBH ve sirozlu hastaların yönetimini dramatik olarak değiştirmiştir. SARS-CoV-2 virüsü GI epitel hücreleri ve karaciğer hücrelerini enfekte edebilmekte ve inflamasyona neden olmaktadır. Viral RNA’ya ek olarak canlı virüsün gaitada izole edilmesi fekal – oral bulaş konusunda dikkatli davranılmasını gerektirir . Aşı ve nötralizan antikor geliştirilmesi konularında bilim dünyasının olağanüstü bir çaba ve yarış içerisinde olduklarını ve ilk verilerin umut verici olduğunu gözlüyoruz.
KAYNAKLAR
1 – Nina Lauterbach, Omixon, 2020
2 – Microbiology by numbers. Nature Reviews Microbiology, 2011
3 - Sungnak W, Huang N, Becavin C, et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epitelial cells together with innate immune genes. Nature Medicine 2020
4 – Lamers MM, Beumer J, van der Vaart J, et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science 2020
5 -Jiang S, Hillyer C, Du L. Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2
and Other Human Coronaviruses. Cell, 2020
6 -Gu J, Han B, Wang J. COVID-19 : Gastrointestinal Manifestations and Potential Fecal – Oral Transmission. Gastroenterology 2020
7 - Mendez – Sanohez N, Valencia – Rodriguez A, Qi X et al. What has the COVID-19 Pandemic Taught Us so Far ? Addressing the Problem from a Hepatologist’s Perspective. Journal of Clinical & Translational Hepatology 2020.
8 - Callaway E. The Race for Coronaviruses Vaccines. Nature 2020
