Antibiyotiklere dirençli bakterilerin sayısı her geçen gün artıyor ve bu durum küresel bir sağlık sorununa dönüşüyor. Ama yapay zekâ (YZ) teknolojisi umut verici bir potansiyel sunuyor. Derin öğrenme algoritmaları kullanan "çizge sinir ağları" gibi YZ modelleri, yeni yapısal antibiyotik sınıflarını tahmin etme noktasında çok güçlü araçlar olarak öne çıkıyor
Antibiyotiklere dirençli bakterilerin sayısı her geçen gün artıyor ve bu durum küresel bir sağlık sorununa dönüşüyor. 2050 yılına kadar antibiyotik direnci nedeniyle kaybedilen insan sayısının yıllık 10 milyona ulaşacağı tahmin ediliyor. Bu krizi aşmanın yollarından biri kuşkusuz yeni antibiyotik türlerinin keşfedilmesi. Son on yılda bazı umut verici gelişmeler yaşanmış olsa da etkin bir antibiyotik keşfi için yeni bakış açılarına ihtiyaç duyulmakta.
Tam da bu noktada yapay zekâ (YZ) teknolojisi umut verici bir potansiyel sunuyor. Derin öğrenme algoritmaları kullanan "çizge sinir ağları" gibi YZ modelleri, kimyasal yapıların antibakteriyel aktiviteye sahip olma olasılığını tespit etmekte büyük başarı sağlıyor. Geliştirilen bu sistemler, yeni yapısal antibiyotik sınıflarını tahmin etme noktasında çok güçlü araçlar olarak öne çıkıyor.
2019 yılında YZ modelleri yardımıyla keşfedilen halicin isimli bir ilacın deneysel olarak Clostridiodes difficile, Acinetobacter baumannii ve Mycobacterium tuberculosis'in ilaca dirençli suşlarına karşı aktif olduğu gösterildi. Halicin ilacı başlangıçta diyabet tedavisi için araştırılan bir ilaç olmasına rağmen testlerdeki yetersiz sonuçlar nedeniyle bu uygulama durduruldu. Bu tarzda farklı ilaçların daha sonra farklı hastalıklarda kullanılması sürecine ilacın yeniden kullanılması (drug repurposing) adı veriliyor. Nature dergisinde yakın zamanda yayınlanan bir çalışma ise sınırı bir adım ileriye taşıyarak, antibiyotik keşfi ile kalmayıp aktif bir antibiyotiğin kimyasal yapısının nasıl olması gerektiğini YZ ile açıkladı. Bu yazımda çoğunlukla bu önemli makaleyi irdeleyeceğim ve sizlere sürecin nasıl işlediğini teknik ayrıntılara girmeden açıklamaya çalışacağım.
Yapay zeka nasıl ilaç keşfeder?
YZ modellerinin sağlık alanındaki en önemli katkılarından biri, eldeki deneysel veriyi genelleştirerek olası yeni deney sonuçlarını tahmin edebilme yeteneğidir. Bu sayede maliyet, hız ve gerekli insan kaynağı açısından önemli avantajlar sağlar.
Bu çalışmada araştırmacılar, başlangıçta 39.300'den fazla yapısal olarak çeşitli küçük moleküllü bileşiğin "Staphylococcus aureus" (S. aureus) bakterisinin büyümesini durdurma becerisini ve toksik olma ihtimallerini laboratuvar ortamında incelediler. Elde edilen veriler ışığında, çizge sinir ağlarını eğiterek, 12 milyondan fazla bileşiğin antibiyotik aktivitesini ve insan hücrelerine olan toksisitesini tahmin etmede kullanılabilecek modeller oluşturdular. Bu noktada YZ teknolojisi, 12 milyon ilaç molekülün aktivitesinin tahmin edilmesi gibi deneysel olarak pek mümkün olmayan bir olanak sunmaktadır.
Yüksek antibiyotik aktivite ve düşük toksisite tahmin edilen bileşikler belirli filtrelerden geçirilerek daha detaylı incelemeye alındı. Yapılan filtrelemeler sonucunda 3.646 aday ilaç molekülü aktivite ve toksisite testlerini geçti ve yapılan medikal kimya özellik testleri ile bu sayı 1.261'e düşürüldü. 1.261 aday ilaç molekülü üzerinde yapılan açıklanabilir çizge arama algoritması sonucunda 16 molekülün en az 12 ortak atom içeren iskelet yapıları içerdiği görüldü. Araştırmacılar 5 farklı antibiyotik aktivitesinde rol oynayan iskelet yapıları elde ettiler. Bu açıklanabilir YZ bakış açısı, aktif olduğu tahmin edilen moleküllerin hangi kimyasal iskelet yapı nedeniyle seçildiğini göstererek YZ modellerinin nasıl karar verdiğini anlayabilmemize ışık tutmaktadır.
Araştırmacılar tüm testlerden geçen ve belirli kimyasal iskelet yapılarına sahip olan 9 molekülü, 16 aday arasından seçerek hücre ve hayvan deneyleri gerçekleştirdiler. Seçilen 9 molekülün 4 tanesi aktivite gösterirken bu moleküllerin daha önce hiç antibiyotik adayı olarak çalışılmadığı ortaya çıktı. İki yeni molekülün aynı anda Lipinski'nin beş kuralını ve 'ilaç benzerliği' için Ghose kriterlerini karşıladığını göstererek, ileriki fazlara geçmek için olumlu oral biyoyararlanım ve ilaca benzer özellikler gösterdikleri gözlemlendi. Bu noktada en önemli konu elbette bu moleküllerin var olan antibiyotikler ile karşılaştırılması ve ilaç direnci açısından performanslarının değerlendirilmesidir.
Deney sonuçları
Araştırmada YZ ile keşfedilen iki antibiyotik adayı, mevcut ampisilin, siprofloksasin ve tetrasiklin antibiyotikleri ile MRSA USA300 patojeni üzerinde karşılaştırılmıştır. MRSA USA300, metisilin dirençli S. aureus (MRSA) türlerinden biridir. Bu metisilin, penisilin ve amoksisilin gibi birçok antibiyotiğe dirençli olan bir bakteri türüdür. MRSA enfeksiyonları, yaygın olarak kullanılan antibiyotiklere yanıt vermediği için tedavisi zor olmaktadır. MRSA USA300, genellikle hastaneler veya huzurevleri gibi sağlık hizmeti sunmayan ortamlarda meydana gelen, toplum kaynaklı enfeksiyonlarla ilişkilendirilen, özellikle bulaşıcı bir MRSA türüdür. Genellikle cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlarıyla ilişkilendirilse de zatürre ve kan dolaşımı enfeksiyonları gibi daha ciddi enfeksiyonlara da neden olabilir.
Çalışmada YZ ile keşfedilen iki antibiyotik adayının dirençli MRSA USA300 patojeninde metisilin dirençsiz S. aureus'a göre 2 kat aktivitesi düşerken ampisilin, siprofloksasin ve tetrasiklin antibiyotikleri kullanıldığında aktiviteleri 16 kat düşmüştür. Bu çok açık bir şekilde YZ ile keşfedilen moleküllerin antibiyotik direnci konusunda başarılı olduğunu hücre deneyleri ile göstermiştir.
In vitro ortamda Gram-pozitif patojenlere karşı etkili olduğu gösterildikten sonra, iki bileşiğin potansiyel antibiyotik adayları olarak klinik fare deneyleri gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin hemotoksisitesi (kan hücrelerine zarar verme potansiyeli), metal iyonu bağlanması, genotoksik olması ve kimyasal stabilitesi değerlendirilmiştir. Araştırmacılar, bu bileşiklerin kan hücreleri üzerinde olumsuz bir etkisi bulunmadığını, genotoksik olmadıklarını ve kimyasal olarak stabil olduklarını tespit etmişlerdir. Ayrıca, farelerde deri üzerine uygulandığında ve karın içine enjekte edildiğinde de toksik bir etki yaratmadıkları gözlemlenmiştir.
Buna ek olarak, araştırmacılar bu bileşiklerden birinin metisiline dirençli S. aureus'a (MRSA) karşı etkinliğini fare modellerinde incelemişlerdir. Bileşiğin deri üzerine uygulandığı enfeksiyon modelinde, bakteriyel yükü belirgin biçimde düşürdüğü görülmüştür. Derin dokuya (uyluk) MRSA enfeksiyonu modelinde ise karın içi enjeksiyonla uygulanan bileşik aynı şekilde bakteriyel yükte anlamlı bir azalma sağlamıştır. Bu bulgular, incelenen bileşiklerin antibiyotik geliştirme alanında gelecek vaat eden adaylar olduğunu göstermektedir.
Yapay zeka ilaç tasarımını nasıl etkileyecek?
Bu çalışma YZ modellerinin ilaç tasarımı alanındaki potansiyelini gösteren birçok yenilikçi projeden sadece bir tanesidir. Bu alandaki araştırmalar YZ modellerinin antibiyotik direnci gibi kritik sağlık sorunlarına karşı yeni çözümler üretme potansiyelini ortaya koymaktadır. Yakın gelecekte farklı hastalıklara karşı yan etkileri minimize edilmiş birçok ilacın YZ modelleri vasıtasıyla keşfedilmesi oldukça muhtemel görünmektedir.
Bilgisayar destekli ilaç tasarımı, klasik kimyasal yöntemlere kıyasla ilaç keşfi sürecini önemli ölçüde kısaltmış olsa da YZ teknolojisi bu süreci bambaşka bir noktaya taşımaktadır. YZ modelleri, ilaç adaylarının moleküler özelliklerini ve potansiyel yan etkilerini tahmin ederek, araştırmacıların daha bilinçli ve hızlı bir şekilde çalışmalarını yürütmelerine olanak sağlamaktadır. Daha önce bir kanser ilacı olan INS018_055'in YZ modelleri ile keşfedilmiş ve şu anda faz 2 aşamasında olduğunu da belirtmek gerekir3.
Tüm bu gelişmeler, ilaç tasarımı endüstrisinin YZ teknolojisi ile dönüşüm yaşadığını göstermektedir. Deneysel maliyetler minimize edilerek, YZ modelleri yardımıyla kanser, viral ve bakteriyel enfeksiyonlar başta olmak üzere birçok hastalık için umut verici yeni tedavilerin önü açılmaktadır. YZ, ilaçların biyoyararlanımını ve farmakokinetik özelliklerini optimize ederek, daha etkili ve güvenli tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunmaktadır.
Dr. Öğr. Üyesi Hüseyin Tunç Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi
Kaynak:
Stokes, J. M. et al. A deep learning approach to antibiotic discovery. Cell 180, 688–702 (2020).
Wong, F. et al. Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning. Nature 626, 177–185 (2024).
Zhavoronkov, A. et al. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nature Biotechnology 37, 1038–1040 (2019).
